代谢组学分析揭示大鼠新生儿麻醉后存在持续性代谢改变及选择性工作记忆缺陷

《Scientific Reports》：Metabolomic profiling reveals persistent metabolic alterations and selective working memory deficits following neonatal anesthesia in rats

　　

摘要

临床前研究已证实，七氟烷和丙泊酚等常用儿科麻醉药物可诱发神经毒性，但其分子机制尚未完全阐明。本研究结合基于液相色谱-质谱联用（LC-MS）的代谢组学分析、caspase-3及剪切型caspase-3免疫印迹检测，以及Y迷宫和Morris水迷宫测试，以探究新生儿Sprague-Dawley大鼠中与麻醉诱导神经毒性相关的代谢改变。实验动物于出生后第7天（P7）接受单次2小时的七氟烷或丙泊酚麻醉暴露，并在暴露后6小时（P7）及35天（P42）进行评估。两种麻醉药物在两个时间点均显著上调了海马中caspase-3及剪切型caspase-3的表达，并在P42导致Y迷宫测试中工作记忆的长期下降。然而，Morris水迷宫测试在P42未检测到显著的认知改变。代谢组学分析揭示了海马中与麻醉剂特异性相关的代谢紊乱。在丙泊酚处理的大鼠中，六种代谢物——吲哚、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、D-核糖-5-磷酸和生物素——在麻醉后6小时及35天均持续且显著升高，且六种代谢物均与caspase-3水平呈强正相关。相比之下，七氟烷麻醉导致磷脂酰胆碱PC（16:0/16:0）显著且持续下降，且与caspase-3表达呈负相关。本研究鉴定了与丙泊酚和七氟烷诱导的长期神经毒性相关的不同海马代谢物谱。丙泊酚相关代谢物——吲哚、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、D-核糖-5-磷酸和生物素——以及七氟烷相关代谢物PC（16:0/16:0）代表可能用于减轻新生儿全身麻醉不良神经发育影响的潜在干预靶点。