阿卡塞汀通过PI3K/AKT/NRF2通路抑制铁死亡，减轻脓毒症诱导的膈肌功能障碍

《Scientific Reports》：Acacetin alleviates sepsis-induced diaphragmatic dysfunction by inhibiting ferroptosis via the PI3K/AKT/NRF2 pathway

　　Abstract阿朴香橙素（AC）对脓毒症诱导的膈肌功能障碍（SIDD）的保护作用机制尚待阐明。AC存在于多种药用植物中，具有多种药理作用，且已被报道可抑制铁死亡。本研究旨在探讨AC在SIDD中的作用并阐明相关机制。本研究通过盲肠结扎穿孔术（CLP）在体内建立SIDD模型，并使用LPS刺激的C2C12细胞在体外建立模型。AC治疗显著改善了体内外SIDD中的膈肌萎缩和铁死亡。通过Western blotting检测PI3K/AKT/NRF2通路组分的蛋白表达水平，通过RT-qPCR检测萎缩相关基因的mRNA表达。采用氧化应激标志物检测、JC-1染色、C11-BODIPY染色、透射电子显微镜、免疫组织化学、免疫荧光染色及炎症细胞因子检测等方法，评估氧化应激和铁死亡相关指标，从而验证AC在SIDD中的保护作用。网络药理学分析预测AC可能通过调节PI3K/AKT/NRF2信号通路来保护SIDD。机制上，AC治疗恢复了SIDD中NRF2表达和核转位的降低，以及下游SLC7A11、HO-1和GPX4水平的下降。值得注意的是，体外敲低NRF2或施用LY294002，以及体内ML385治疗，均消除了AC对SIDD的保护作用。总之，这些发现表明铁死亡和氧化应激在SIDD中起关键作用，AC可能通过调节PI3K/AKT/NRF2通路来缓解SIDD。