综述：血细胞衰老：代谢综合征、炎症性衰老与心血管代谢疾病之间的联系

《Cells》：Cellular Senescence in Blood Cells: A Link Between Metabolic Syndrome, Inflammaging and Cardiometabolic Disease

　　

代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）是一种复杂的代谢性疾病，以中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和慢性低度炎症为特征，这些因素共同增加了2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）、心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）和过早死亡的风险。新出现的证据表明，细胞衰老通过将代谢应激与慢性炎症、免疫功能障碍以及细胞和组织损伤联系起来，在MetS的病理生理学中发挥核心作用。尽管衰老传统上是在组织驻留细胞中研究的，但越来越多的关注聚焦于血细胞衰老在代谢疾病发生和进展中的作用。本综述总结了关于造血干细胞和循环血细胞（Blood Cells, BCs）衰老的分子和细胞机制的最新知识，以及这些机制如何影响特定的血细胞群体，导致免疫功能改变、组织稳态受损和持续性炎症激活。还强调了克隆造血与免疫衰老和心血管代谢疾病之间的联系，为造血衰老与代谢功能障碍之间的复杂相互作用提供了额外的见解。

1. 引言
代谢综合征（MetS）是一种多因素疾病，以中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和葡萄糖稳态受损并存为特征，被广泛认为是慢性疾病全球负担的主要贡献因素。近年来，随着肥胖和人口老龄化的加剧，MetS的患病率大幅增加。患有MetS的个体发展为2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和过早死亡的风险增加。尽管与MetS相关的临床表现和代谢异常已被广泛研究，但将代谢功能障碍与慢性炎症、加速衰老和心血管代谢并发症联系起来的生物学机制仍未完全阐明。
衰老生物学的最新进展已确定细胞衰老是代谢、炎症和年龄相关疾病交汇点的关键调节因子。细胞衰老是一种应激诱导的细胞状态，其特征是不可逆的细胞周期停滞、代谢重编程、凋亡抵抗以及获得衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）。衰老可由多种应激源诱导，包括DNA损伤（细胞核内和循环DNA片段）、端粒磨损、氧化应激、线粒体功能障碍和慢性代谢过载。尽管衰老最初通过阻止受损细胞增殖而有益，但衰老细胞的逐渐积累通过持续分泌促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶而导致组织功能障碍和慢性炎症。衰老样表型（Senescence-Like Phenotype, SLP）是一种细胞（通常是癌细胞）在暴露于化疗或放疗等应激后停止分裂并表现出自然细胞衰老的物理特征的状态。在免疫系统中，这种与年龄相关的现象被称为免疫衰老，描述了由细胞衰老引起的免疫功能的失调和重塑。因此，衰老显著损害参与先天性和适应性免疫反应的多种细胞类型的功能，导致淋巴细胞亚群改变、增殖能力降低和持续性低度炎症等变化。这些与年龄相关的改变增加了老年人对传染病以及恶性肿瘤和自身免疫性疾病的易感性。
越来越多的证据表明，代谢紊乱促进细胞衰老的过早发展。肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常产生以氧化应激、线粒体损伤和慢性炎症信号为特征的细胞环境，所有这些都有利于衰老的诱导。最近的人体研究表明，患有肥胖、T2DM和MASLD的个体中衰老细胞负荷增加，且与实足年龄无关，表明代谢应激可能加速生物衰老过程。此外，衰老细胞已被证明通过放大炎症和破坏组织稳态而积极促进代谢功能障碍，表明代谢疾病与细胞衰老之间存在双向关系。
MetS的一个标志是慢性低度全身性炎症，通常称为代谢性炎症（metaflammation）。与急性炎症不同，代谢性炎症是持续性的，主要由营养过剩、脂肪组织功能障碍和免疫细胞活性改变驱动。内脏脂肪组织的扩张促进免疫细胞的募集和激活，导致炎症介质产生增加，从而损害胰岛素信号传导和代谢调节。越来越多的证据表明，细胞衰老和代谢性炎症是紧密相连的过程。代谢应激促进衰老诱导，而衰老细胞通过SASP分泌维持炎症反应，从而形成一个自我维持的循环，促进心血管代谢疾病的发生和发展。
虽然早期研究主要关注脂肪组织、肝脏、骨骼肌和血管等代谢组织内的衰老，但最近的证据强调了循环血细胞（BCs）作为代谢功能障碍的靶点和介质的重要性。在肥胖、胰岛素抵抗和T2DM个体中，已在多种免疫细胞群体中鉴定出衰老相关改变，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。这些改变包括端粒缩短、线粒体功能障碍、增殖能力受损、细胞代谢改变以及p16^INK4a和p21等衰老相关标志物表达增加。重要的是，这些变化与免疫衰老的表型密切相关，免疫衰老是一种以年龄相关的免疫功能恶化和慢性低度炎症为特征的过程。
在循环免疫细胞中，T淋巴细胞在代谢疾病的发病机制中似乎发挥关键作用。最近的研究表明，衰老T细胞群体在肥胖和T2DM中积累，并与胰岛素抵抗、葡萄糖稳态受损和全身性炎症增加相关。这些细胞表现出代谢编程改变、免疫能力降低和炎症介质分泌增强，表明免疫细胞衰老可能主动促进疾病进展，而不仅仅是反映代谢功能障碍。此外，新出现的证据表明，肥胖可诱导过早的免疫衰老表型，支持MetS通过免疫介导机制加速生物衰老过程的概念。
除了致病意义外，衰老血细胞作为生物衰老和代谢风险的可及生物标志物越来越受到研究关注。循环免疫细胞为评估衰老相关分子特征提供了现成的来源，包括端粒磨损、p16^INK4a表达、线粒体功能障碍、表观遗传改变和炎症细胞因子谱。与此同时，衰老治疗策略（包括senolytics和senomorphics）的发展引起了人们对靶向衰老细胞作为心血管代谢疾病预防和治疗新策略的极大兴趣。实验和早期临床研究表明，减少衰老细胞负担或调节SASP活性可能减轻炎症并改善代谢稳态。
因此，在本综述中，我们研究了MetS背景下循环血液和免疫细胞中细胞衰老的现有证据。重点放在代谢应激与衰老诱导之间的分子机制、衰老免疫细胞对慢性炎症和代谢失调的贡献，以及它们作为生物衰老生物标志物的效用。将血细胞衰老与代谢功能障碍联系起来的大多数机制证据来自体外实验和动物模型，这些模型允许进行通路特异性研究，但可能无法完全再现人类MetS的细胞异质性、暴露史、合并症和治疗背景。相反，人体研究主要是横断面或观察性的，确定了衰老相关标志物与代谢结果之间的相关性，但没有确定时间方向，也不能排除反向因果关系和残余混杂。尽管如此，通过整合老年科学、免疫学和代谢医学领域的最新发现，本综述提出血细胞衰老代表了连接MetS、免疫衰老、炎症性衰老和心血管代谢疾病的关键机制节点。

2. 血细胞衰老：代谢综合征与血细胞衰老相关的分子通路
越来越多的证据表明，MetS加速了整个造血和免疫系统的细胞衰老，从而促进慢性炎症、免疫功能障碍和心血管风险增加。代谢失调和细胞衰老并非孤立现象，而是参与双向关系，其中肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和慢性低度炎症促进衰老，而衰老细胞通过分泌促炎介质进一步加剧代谢异常。在分子水平上，这种相互作用由涉及氧化应激、DNA损伤反应、线粒体功能障碍、炎症信号、营养感应改变、表观遗传重塑和自噬受损的复杂信号通路网络介导。

2.1. 氧化应激与线粒体功能障碍
氧化应激是MetS中血细胞衰老的主要驱动因素之一。营养过剩、循环葡萄糖浓度升高、游离脂肪酸和慢性炎症增强造血干细胞（HSCs）、单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞中线粒体活性氧（ROS）的产生。虽然生理水平的ROS参与细胞内信号传导，但过量的ROS产生会导致DNA、蛋白质和脂质的氧化损伤，调节衰老相关通路。
线粒体在这一过程中发挥核心作用。衰老免疫细胞表现出线粒体生物发生改变、氧化磷酸化受损、ATP产生减少和线粒体ROS生成增加。受损的线粒体释放线粒体DNA（mtDNA）、心磷脂和其他线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs），激活先天免疫信号通路并维持炎症反应。这种现象被称为线粒体功能障碍相关衰老（MiDAS），越来越被认为是免疫衰老和代谢疾病进展的主要贡献因素。此外，在先天免疫激活过程中，线粒体功能障碍促进mtDAMPs（包括mtDNA和心磷脂）释放到细胞内区室或细胞外环境。内体TLR9可识别富含CpG的mtDNA，而胞质mtDNA激活cGAS–STING通路。线粒体应激信号，包括氧化mtDNA、线粒体ROS和心磷脂，还可促进NLRP3炎症小体激活。这些通路汇聚于炎症信号传导，包括NF-κB激活和炎症小体依赖的IL-1β成熟，从而增加细胞因子和其他SASP成分的产生。这些先天免疫通路的持续激活强化了衰老表型，并促进慢性炎症、免疫衰老和代谢疾病进展。
此外，线粒体功能障碍通过促进糖酵解重编程和破坏脂肪酸氧化来改变细胞代谢，这些过程在单核细胞和T淋巴细胞等代谢活跃的免疫细胞中尤其相关。这些改变强化了衰老表型并促进SASP产生。

2.2. DNA损伤反应与细胞周期停滞通路
持续性氧化应激和代谢过载诱导血细胞中DNA损伤积累。受损DNA激活DNA损伤反应（DDR），这是一个由磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶ATM（共济失调毛细血管扩张突变）和ATR（ATM-和Rad3相关）协调的高度保守的信号网络。ATM和ATR的激活导致下游效应子如CHK1（检查点激酶1）、CHK2（检查点激酶2）和p53的磷酸化，最终诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21^CIP1的表达。由此产生的细胞周期蛋白-CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）复合物抑制导致细胞周期停滞并促进细胞衰老的建立。
与此同时，应激诱导的INK4a/Rb通路激活代表了衰老诱导的第二大主要机制，因为INK4a（CDK4抑制剂）和Rb（视网膜母细胞瘤蛋白）是控制细胞周期的关键肿瘤抑制蛋白，而INK4a作为细胞衰老的主要生物标志物。INK4a表达增加抑制CDK4和CDK6活性，维持Rb蛋白处于低磷酸化状态，从而阻止细胞周期进展。在衰老的造血干细胞、T淋巴细胞、单核细胞和祖细胞群体中一直报道INK4a表达增加，使其成为人类血细胞衰老最广泛使用的生物标志物之一。

2.3. 端粒磨损与复制性衰老
端粒缩短是导致血细胞衰老的另一个重要机制。端粒是位于染色体末端的重复DNA序列，在连续细胞分裂过程中逐渐缩短。临界短端粒被识别为DNA损伤，激活ATM依赖性信号传导并触发p53介导的衰老程序。
多项研究表明，肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和MetS个体的白细胞端粒缩短加速。慢性炎症和氧化应激似乎加速端粒侵蚀，超出仅由实足年龄预期的程度。在代谢疾病队列中，白细胞端粒长度缩短与心血管风险增加、免疫功能受损和死亡率升高相关。

2.4. NF-κB信号传导与衰老相关分泌表型
衰老细胞的一个定义性特征是获得SASP，这是一种复杂的促炎分泌组，包括细胞因子、趋化因子、生长因子、基质重塑酶和细胞外囊泡。
转录因子NF-κB是SASP表达的主要调节因子。在MetS中，NF-κB被ROS、晚期糖基化终产物（AGEs）、氧化脂质、炎症细胞因子和Toll样受体信号激活。激活的NF-κB促进IL-6（白细胞介素-6）、IL-1β（白细胞介素-1β）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）、IL-8（白细胞介素-8）和基质金属蛋白酶的转录，产生慢性炎症环境。
重要的是，SASP因子不仅局部作用，还全身性作用。通过旁分泌信号，SASP成分诱导邻近细胞衰老，这一过程称为“次级衰老”。因此，相对少量的衰老免疫细胞可能对组织稳态和代谢调节产生不成比例的影响。

2.5. NLRP3炎症小体激活
NLRP3炎症小体已成为代谢应激与细胞衰老之间的关键分子联系。NLRP3被MetS中存在的多种危险信号激活，包括胆固醇晶体、饱和脂肪酸、线粒体ROS、细胞外ATP和氧化低密度脂蛋白（LDL）。
NLRP3炎症小体的激活导致包含NLRP3（NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3）、ASC（含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白）和caspase-1的多蛋白复合物组装。激活的caspase-1随后将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为其成熟的炎症形式，放大炎症信号。
最近的证据表明，NLRP3激活与单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和造血祖细胞中的衰老诱导密切相关。此外，IL-1β本身可促进衰老相关通路，建立正反馈回路，强化炎症性衰老和代谢性炎症。

2.6. mTOR、AMPK与营养感应通路
细胞衰老受调节代谢、生长和应激反应的营养感应通路强烈影响。其中，雷帕霉素机制靶标（mTOR）是衰老发展的核心调节因子。
MetS的特征是由于营养过剩、高胰岛素血症和IGF-1信号增加导致mTOR信号慢性激活。持续性mTOR激活促进蛋白质合成、线粒体功能障碍、SASP产生和细胞肥大，这些都是衰老细胞的标志。
相反，AMP激活蛋白激酶（AMPK）作为一种关键能量传感器，通过抑制mTOR活性、促进自噬、增强线粒体质量控制和减少氧化应激发挥抗衰老作用。在肥胖和胰岛素抵抗中，AMPK活性通常降低，有利于衰老进展。
因此，mTOR-AMPK轴的失调是连接代谢过载与免疫细胞衰老的主要分子机制。

2.7. 自噬受损与蛋白质稳态丧失
自噬是负责降解受损蛋白质、功能失调的线粒体和细胞内碎片的基本细胞管家过程。有效的自噬活性对于维持免疫细胞稳态和防止衰老至关重要。
在MetS中，慢性营养过剩通过mTOR激活抑制自噬，导致功能失调的细胞器积累和氧化应激增加。在肥胖个体的单核细胞、淋巴细胞、HSCs和脂肪组织巨噬细胞中已记录到自噬受损。
自噬缺陷通过增强DNA损伤积累、线粒体功能障碍、炎症小体激活和SASP产生直接促进衰老，从而同时强化多个衰老促进通路。

2.8. 表观遗传重塑、训练免疫与cGAS-STING信号传导
最近的研究强调了表观遗传重塑在血细胞衰老中的重要性。慢性代谢应激诱导DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质组织的长期改变，从而改变基因表达模式并促进炎症表型。
这些变化有助于训练免疫，这是一种先天免疫记忆形式，其特征是单核细胞和髓系祖细胞的持续炎症反应性。高血糖和血脂异常诱导代谢和表观遗传重编程，即使在代谢参数正常化后仍持续存在，为“代谢记忆”现象提供了分子基础。
与此同时，细胞质染色质片段和受损的线粒体DNA激活环状GMP-AMP合酶（cGAS），导致STING通路刺激（STING是人体先天免疫系统的核心部分，可检测细胞质中的外源或受损DNA并触发保护性免疫反应），并诱导I型干扰素反应。新出现的证据表明，cGAS-STING信号传导是衰老和代谢疾病中SASP产生、慢性炎症和衰老传播的主要驱动因素。
总之，这些相互关联的分子通路建立了一个自我强化的网络，将代谢功能障碍与造血衰老、免疫细胞衰老、慢性炎症和心血管代谢疾病联系起来。

3. 克隆造血与MetS
克隆造血（CH）已成为连接造血衰老、慢性炎症和心血管代谢疾病的重要环节。CH的特征是与年龄相关的造血干细胞和祖细胞（HSPC）克隆扩增，这些克隆携带获得性体细胞突变，赋予其相对于正常干细胞的竞争优势。当此类突变在无明显血液系统恶性肿瘤且变异等位基因频率至少2%的情况下被检测到时，该状况被称为潜能未定的克隆造血（CHIP）。
CHIP的患病率随年龄显著增加，影响不到1%的40岁以下个体，但影响超过10-20%的70岁以上个体。最常见的突变基因包括DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2和TP53，所有这些基因都调节表观遗传编程、DNA修复、干细胞自我更新或炎症信号传导。虽然CHIP最初被认为是血液系统恶性肿瘤的前驱状态，但越来越多的证据表明其在年龄相关疾病（特别是心血管和代谢疾病）中的更广泛作用。
多种机制将CHIP与细胞衰老和MetS联系起来。衰老的造血干细胞持续暴露于氧化应激、慢性炎症、DNA损伤和端粒磨损，这些条件同时有利于衰老和突变克隆的选择。衰老的HSCs表现出再生能力受损和分化模式改变，创造出突变克隆可能获得选择性优势的造血环境。反过来，CHIP相关突变可加剧炎症反应并进一步促进组织功能障碍，在干细胞衰老、克隆扩增和慢性炎症之间建立恶性循环。
在CHIP相关突变中，TET2缺陷已在心血管代谢疾病背景下得到广泛研究。实验研究表明，造血细胞中TET2功能丧失增强NLRP3炎症小体激活，并增加白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的产生。同样，DNMT3A突变与免疫细胞分化和炎症信号传导改变相关。这些炎症通路与驱动SASP产生的机制大量重叠，表明CHIP和细胞衰老可能通过共享的分子网络相互强化。
新出现的证据表明，CHIP在肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和其他MetS成分的个体中更为普遍。慢性代谢应激可能通过增加氧化损伤和炎症信号促进突变造血克隆的扩增，而CHIP来源的免疫细胞可能促进代谢功能障碍恶化。在动物模型中，TET2突变巨噬细胞加速脂肪组织炎症、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化斑块发展，突出了克隆造血与代谢疾病之间的双向关系。
CHIP的临床意义超出了造血系统。大型人群研究表明，CHIP与心血管疾病、心肌梗死、中风和全因死亡风险显著增加相关，且独立于传统心血管危险因素。鉴于MetS本身是心血管发病的主要驱动因素，CHIP与代谢功能障碍的共存可能通过持续性炎症、内皮功能障碍和免疫失调放大疾病进展。
最近的研究结果表明，CHIP也可能直接促进免疫衰老。突变造血克隆产生具有促炎表型的髓系细胞，类似于衰老免疫细胞，包括细胞因子分泌增强和先天免疫反应失调。这些改变可能维持炎症性衰老并促进外周组织中衰老细胞的积累。因此，CHIP越来越被视为不仅是造血衰老的标志物，而且是衰老相关疾病病理生理学的积极参与者。
总之，克隆造血代表了衰老、血细胞衰老、慢性炎症和代谢疾病之间的关键交汇点。未来研究需要阐明CHIP、免疫衰老和MetS之间的因果关系，并确定靶向衰老细胞或炎症通路的干预措施是否可以减轻与克隆造血相关的不良临床后果。

4. MetS中特定血细胞亚群的衰老分子通路
上述讨论的分子机制共同促进了造血系统内细胞衰老的发展。然而，这些过程的后果并非在所有血细胞类型中均匀一致。不同的造血和免疫细胞群体对衰老表现出不同的易感性，并发展出有助于MetS病理生理学的特征性功能改变。

4.1. 造血干细胞衰老
造血干细胞（HSCs）通过其独特的自我更新和分化为所有成熟血细胞谱系的能力维持终身造血。越来越多的证据表明，MetS通过涉及氧化应激、慢性炎症、线粒体功能障碍和表观遗传重塑的机制加速HSC衰老。
在肥胖和胰岛素抵抗中，全身性IL-6、TNF-α、IL-1β、瘦素和游离脂肪酸浓度增加诱导骨髓微环境内NF-κB和JAK/STAT信号的持续激活。同时，升高的ROS水平激活ATM/ATR介导的DNA损伤反应，导致p53和p21表达增加及随后的细胞周期停滞。慢性氧化应激还促进p38 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号激活，这是干细胞耗竭和衰老的关键调节因子。
衰老的HSCs表现出p16^INK4a、p21^CIP1、γH2AX和衰老相关炎症介质表达增加。功能上，这些改变导致自我更新受损、再生潜力降低以及向髓系分化倾斜而牺牲淋巴细胞生成。这一现象通过减少适应性免疫细胞产生同时增加炎症性髓系细胞的生成而促进免疫衰老。

4.2. 单核细胞与巨噬细胞衰老
单核细胞特别容易受到MetS特征性代谢紊乱的影响。高血糖、氧化LDL、饱和脂肪酸和脂肪组织来源的细胞因子诱导代谢重编程和持续性炎症激活，促进衰老样表型。
在分子水平上，游离脂肪酸和损伤相关分子模式激活TLR4刺激NF-κB信号传导，导致IL-6、TNF-α、MCP-1和其他SASP成分表达增加。同时，线粒体ROS激活NLRP3炎症小体，导致caspase-1激活和IL-1β及IL-18分泌增强。
从肥胖和2型糖尿病个体分离的单核细胞表现出p16^INK4a、p21^CIP1表达增加、SA-β-gal活性增强、线粒体功能障碍和DNA损伤标志物增加。此外，慢性代谢应激诱导表观遗传重编程，导致训练免疫，这是一种持续性促炎状态，即使在初始刺激移除后仍以持续细胞因子产生为特征。
在脂肪组织内，衰老巨噬细胞通过持续SASP分泌显著促进代谢性炎症。这些细胞通过TNF-α介导的IRS-1抑制损害胰岛素信号传导并促进脂肪细胞功能障碍，从而强化胰岛素抵抗和代谢恶化。

4.3. 中性粒细胞衰老
中性粒细胞越来越被认为是代谢性炎症和免疫衰老的重要参与者。慢性代谢应激诱导中性粒细胞功能、表型和寿命的显著变化。
高血糖和升高的游离脂肪酸通过激活NADPH氧化酶和线粒体氧化通路增加中性粒细胞ROS产生。过量的ROS产生促进DNA损伤、应激反应激酶激活和功能耗竭。此外，MetS与NETosis增强相关，NETosis涉及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的释放，导致内皮功能障碍、血栓形成和动脉粥样硬化斑块不稳定。
最近的证据表明，衰老中性粒细胞表现出CXCR4/CXCR2信号改变、吞噬功能受损、昼夜节律运输失调和炎症活性增加。NF-κB和NLRP3通路的持续激活有助于维持这些功能障碍表型。尽管经典衰老标志物在中性粒细胞中的研究不如在增殖细胞中深入，但衰老样改变显然促进了代谢疾病中的慢性炎症和血管损伤。

4.4. T细胞衰老
T淋巴细胞是免疫衰老最具特征的例子之一。慢性抗原刺激、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症信号传导在实足年龄增长和代谢疾病期间均促进进行性T细胞衰老。
T细胞衰老的一个关键机制是反复抗原驱动的增殖导致端粒磨损和DDR通路激活。端粒功能障碍激活ATM依赖性信号传导并诱导p53/p21介导的生长停滞。衰老T细胞还表现出p38 MAPK活性增加、DNA修复能力受损、自噬减少和mTOR持续激活。
表型上，衰老T细胞失去CD28表达，同时获得CD57和KLRG1表达。这些细胞表现出增殖受损，但维持高炎症活性，产生TNF-α、IFN-γ和其他SASP样介质。肥胖和胰岛素抵抗加速外周血和脂肪组织中CD8⁺CD28^?和CD57⁺ T细胞群体的积累。
代谢功能障碍还改变T细胞免疫代谢。AMPK活性降低和PI3K/Akt/mTOR通路慢性激活损害线粒体稳态和自噬流，促进进一步衰老。这些改变导致免疫监视缺陷、疫苗反应受损和持续性炎症。

4.5. B细胞衰老
B细胞衰老显著促进衰老和代谢疾病中观察到的适应性免疫衰退。多项研究表明，肥胖通过涉及慢性炎症、氧化应激和代谢功能障碍的机制加速B细胞衰老。
衰老B细胞表现出端粒缩短、线粒体功能障碍、类别转换重组受损、抗体产生减少和炎症细胞因子分泌增加。NF-κB信号激活和自噬抑制似乎在所有这些表型的发展中发挥核心作用。
衰老和肥胖与年龄相关B细胞（ABCs）的扩增相关，其特征是T-bet、CD11c表达以及TNF-α和IL-6等促炎细胞因子产生。这些细胞促进全身性炎症，并可能通过细胞因子介导的对脂肪组织和骨骼肌的作用加剧胰岛素抵抗。
新出现的证据进一步表明，来自衰老脂肪细胞和免疫细胞的SASP因子可诱导B细胞群体中的次级衰老，突出了免疫系统内衰老传播的相互关联性。

4.6. 自然杀伤细胞衰老
自然杀伤（NK）细胞是免疫监视的重要介质，也是负责清除衰老细胞的主要机制之一。因此，NK细胞功能障碍对衰老积累和慢性炎症具有深远影响。
MetS与NK细胞细胞毒性降低、代谢适应性受损、线粒体功能障碍以及穿孔素和颗粒酶B产生减少相关。NK细胞内脂质积累增加抑制mTOR信号传导并干扰细胞代谢，从而损害其有效清除衰老细胞的能力。
最近的研究表明，慢性炎症暴露诱导NK细胞的耗竭和衰老特征，包括线粒体动力学改变、增殖能力降低和细胞因子产生受损。因此，衰老细胞的清除变得效率降低，促进产生SASP的细胞在多组织中的积累。

4.7. 血小板与巨核细胞衰老
尽管血小板缺乏细胞核且不能经历经典复制性衰老，但它们表现出与年龄相关的功能改变，显著促进心血管代谢疾病。来自肥胖和MetS个体的血小板表现出氧化应激增加、线粒体功能障碍、高反应性和血栓形成潜力增强。
炎症细胞因子和SASP成分影响骨髓中的巨核细胞成熟和血小板产生。NF-κB信号和氧化应激通路的慢性激活促进高反应性血小板的产生，这些血小板能够通过与单核细胞、中性粒细胞和内皮细胞的相互作用放大炎症反应。
激活的血小板释放多种炎症介质、细胞外囊泡和线粒体成分，促进血管炎症和血栓形成。这些过程在MetS中尤其相关，因为血小板高反应性与心血管风险增加和不良临床结局密切相关。

5. 血细胞衰老与炎症性衰老
炎症性衰老是指衰老过程中发展的慢性、无菌性、低度炎症状态，促进年龄相关代谢、心血管和免疫疾病的发病机制。在造血系统中，炎症性衰老与衰老免疫细胞的积累密切相关，这些细胞尽管增殖和功能能力受损，但仍保持代谢活跃。衰老血细胞并非惰性，而是获得促炎分泌谱，重塑全身免疫环境并促进持续性炎症信号传导。
衰老免疫细胞促进炎症性衰老的核心机制是SASP。SASP包括广泛的 soluble 和细胞外因子，如促炎细胞因子、趋化因子、生长因子、基质重塑酶、细胞外囊泡和损伤相关分子模式。其中最突出的SASP介质包括白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8/CXCL8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CCL2/MCP-1、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、基质金属蛋白酶（MMPs）和活性氧（ROS）。这些因子可以自分泌方式局部作用以强化衰老，同时通过旁分泌信号诱导邻近细胞的衰老和炎症激活，这一现象称为“旁观者效应”。
在血液和免疫细胞中，SASP产生由应激反应通路的持续激活驱动。DNA损伤反应、端粒功能障碍、线粒体ROS生成、胞质DNA传感、NF-κB激活、p38 MAPK信号传导和炎症小体激活汇聚以诱导炎症基因表达。线粒体功能障碍尤其重要，因为受损线粒体释放线粒体DNA（mtDNA）和其他线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs），激活先天免疫传感器并放大细胞因子产生。因此，衰老免疫细胞不仅是细胞应激的靶点，也是炎症反应的主动放大器。
单核细胞和巨噬细胞是血细胞来源炎症性衰老的主要贡献者。衰老和代谢应激促进衰老样表型的获得，其特征是IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2和ROS分泌增加，同时伴随吞噬功能受损和炎症消退缺陷。在MetS中，高血糖、游离脂肪酸升高、脂肪组织功能障碍和氧化应激进一步刺激单核细胞活化和巨噬细胞衰老，从而维持循环和外周组织中的慢性低度炎症。
衰老T淋巴细胞也显著促进炎症性衰老。这些细胞表现出增殖能力降低、端粒缩短、共刺激分子CD28丢失、CD57和KLRG1等衰老相关标志物表达增加以及细胞因子分泌谱改变。尽管抗原反应性受损，但衰老T细胞通常仍高度促炎，产生高水平的干扰素-γ（IFN-γ）、TNF-α和IL-6。它们的积累导致免疫监视受损、疫苗反应性降低和持续性炎症信号传导。
B淋巴细胞也经历与年龄相关的功能重塑，促进炎症性衰老。衰老B细胞表现出抗体产生减少、类别转换重组受损、对抗原刺激的反应性降低以及促炎细胞因子分泌增加，共同导致体液免疫失调。同样， aged 中性粒细胞表现出趋化性、吞噬作用和微生物杀伤受损，但ROS生成增加和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成增强，这些过程可加剧组织损伤和血管炎症。
重要的是，血细胞衰老和炎症性衰老通过自我延续的前馈回路相互强化。慢性炎症加速造血和免疫细胞中的氧化应激、DNA损伤、线粒体功能障碍和端粒磨损，从而促进额外衰老。反过来，衰老免疫细胞释放SASP因子维持全身性炎症并募集额外免疫细胞进入炎症回路。这种双向关系在MetS中尤其相关，因为营养过剩、胰岛素抵抗、脂肪组织炎症和血管功能障碍建立了加速免疫细胞衰老的持续性炎症环境。
衰老血细胞产生的炎症介质具有深远的全身性后果。IL-6和TNF-α干扰胰岛素信号传导、促进肝脏急性期反应并导致内皮活化和血管功能障碍。IL-1β增强炎症小体驱动的炎症并可能损害胰腺β细胞功能，从而加剧葡萄糖失调。CCL2等趋化因子促进单核细胞募集到脂肪组织和动脉粥样硬化病变中，而MMPs促进细胞外基质重塑和斑块不稳定。通过这些机制，衰老免疫细胞提供了细胞衰老、慢性全身性炎症、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和心血管疾病之间的机制联系。
总体而言，血细胞衰老既是炎症性衰老的后果也是驱动因素。通过SASP产生、线粒体功能障碍、免疫调节受损和代谢编程改变，衰老免疫细胞维持慢性炎症并促进代谢和心血管疾病进展。因此，靶向衰老免疫细胞或调节其炎症分泌组的治疗策略可能代表减轻炎症性衰老及其不良代谢后果的有前景方法。

6. 血细胞衰老作为生物标志物
细胞衰老作为连接衰老、慢性炎症和代谢功能障碍的基本机制的日益认识，激发了开发可靠衰老生物标志物的兴趣。在受衰老和代谢疾病影响的各种组织中，循环血细胞代表了有吸引力的生物标志物来源，因为它们可以通过微创程序获得，并反映全身和免疫特异性改变。因此，血细胞衰老标志物越来越多地被研究作为MetS及相关疾病个体中生物衰老、心血管代谢风险和疾病进展的指标。

6.1. 白细胞端粒长度
白细胞端粒长度（LTL）是研究最广泛的生物衰老和细胞衰老生物标志物之一。端粒在细胞复制过程中逐渐缩短，特别容易受到氧化应激和慢性炎症的影响，这两者在MetS中都非常普遍。大量流行病学研究表明，LTL缩短与肥胖、胰岛素抵抗、T2DM、高血压和心血管疾病相关。荟萃分析进一步表明，与代谢健康对照组相比，MetS个体的白细胞端粒显著较短，支持代谢应激加速生物衰老的概念。尽管LTL缺乏对单个衰老细胞群体的特异性，但其与年龄相关疾病的强关联已使其成为最广泛使用的全身性衰老生物标志物之一。

6.2. 衰老T细胞表型：CD28^?CD57⁺和KLRG1⁺ T细胞
免疫衰老的特征是高度分化的T细胞群体积累，这些细胞表现出增殖能力降低和效应功能改变。其中，CD28^?CD57⁺ T细胞被认为是T细胞衰老最 robust 的生物标志物之一。共刺激分子CD28的丢失和CD57的获得与端粒缩短、增殖受损、线粒体功能障碍以及TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子产生增加相关。在肥胖、T2DM和心血管疾病中已报道CD28^?CD57⁺和KLRG1⁺ T细胞频率增加，并与胰岛素抵抗、全身性炎症和不良临床结局相关。由于这些细胞可通过流式细胞术轻松量化，它们代表了代谢性疾病中免疫衰老的有前景生物标志物。

6.3. p16^INK4a和p21^CIP1表达
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16^INK4a和p21^CIP1是细胞衰老最广泛接受的分子标志物之一。两种蛋白均促进不可逆细胞周期停滞，并在DNA损伤、氧化应激、端粒功能障碍和致癌信号传导时被激活。外周血T细胞中p16^INK4a表达已被证明随实足年龄呈指数增长，并已被提出作为生物衰老的分子指标。在肥胖和T2DM个体的循环免疫细胞中也观察到p16^INK4a和p21^CIP1表达升高，表明代谢应激加速衰老相关分子程序。重要的是，血细胞中p16^INK4a表达与衰弱、身体功能障碍和年龄相关疾病负担相关，支持其潜在临床实用性。

6.4. 循环炎症细胞因子与SASP因子
衰老免疫细胞通过产生SASP因子促进全身性炎症，使循环炎症介质成为衰老负担的有吸引力的间接生物标志物。IL-6、TNF-α、IL-1β、MCP-1/CCL2和C反应蛋白的血清浓度升高与衰老、肥胖、MetS和T2DM持续相关。在这些标志物中，IL-6已成为年龄相关发病和死亡的最强预测因子之一。然而，由于炎症细胞因子可来源于多种细胞类型和病理过程，它们通常被认为是细胞衰老的补充而非决定性生物标志物。尽管如此，将细胞因子测量与细胞特异性衰老标志物整合可能改善临床环境中衰老负担的评估。

6.5. 外周血单个核细胞（PBMCs）转录组特征
转录组学技术的进步使得能够识别PBMCs中衰老相关基因表达特征。衰老PBMCs表现出参与DNA损伤反应、炎症信号传导、线粒体功能、细胞周期调节和代谢通路的基因表达改变。转录组分析已在老年和代谢受损个体中鉴定出CDKN2A（编码p16^INK4a）、CDKN1A（编码p21^CIP1）、炎症细胞因子、NF-κB相关基因和SASP相关通路表达增加。最近，单细胞RNA测序研究揭示了具有独特转录谱的独特衰老免疫细胞亚群，这些亚群可能无法通过传统方法检测到。这些发现表明PBMC转录组特征可以提供血细胞衰老的全面和敏感评估，尽管在常规临床实施之前仍需跨人群标准化和验证。

6.6. 血细胞衰老生物标志物的临床相关性和潜在实施
从临床角度来看，血细胞衰老生物标志物可以通过提供生物衰老、免疫功能障碍和累积细胞应激的信息来补充传统代谢和心血管风险指标。在MetS患者中，这些生物标志物可能有助于识别生物衰老负担大于实足年龄预期的个体，从而超越体重指数、血压、血脂谱和血糖状态等既定参数细化风险分层。衰老相关标志物的纵向评估也可能有助于监测疾病进展和评估对体重减轻、运动、饮食调整、抗糖尿病治疗或未来衰老靶向干预的生物学反应。
然而，这些生物标志物的临床效用仍处于研究阶段。白细胞端粒长度、p16^INK4a和p21^CIP1表达、衰老相关T细胞表型、循环SASP介质和PBMC转录组特征各自捕获细胞衰老的不同且部分重叠的方面。没有一种具有足够的特异性或标准化程度来作为MetS的独立诊断或预后测试。其解释可能受实足年龄、性别、吸烟、