《Nutrients》：Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation in Multiple Sclerosis Management: A Scoping Review
摘要
多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFA）因其免疫调节、抗炎和神经保护特性，长期以来一直被研究作为多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的潜在辅助疗法。然而，现有证据仍存在异质性，且尚未得到全面梳理。本范围综述旨在描述PUFA补充治疗相关证据的特征，识别研究趋势和知识空白，并将原始研究的结果与系统综述进行对比分析。本范围综述遵循乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）方法学和系统综述与荟萃分析优先报告条目扩展版（PRISMA-ScR）指南。检索了MEDLINE（通过PubMed）、Scopus、Web of Science、ScienceDirect、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP和EU CTR/EudraCT，检索时间截至2026年6月。符合条件的证据包括随机和非随机干预研究、纵向队列研究、系统综述以及临床试验注册记录，评估在MS患者中补充omega-3、omega-6或联合PUFA的效果。研究人员对数据进行了描述性图表整理和叙述性综合。共纳入30篇报告，代表24个独立证据来源（18项原始研究和6项系统综述）。研究从早期的omega-6干预（显示出生物学活性但临床获益有限）发展到omega-3补充（尽管临床结果不一致，但机制证据有所扩展）。较新的研究探索了联合PUFA制剂，在复发相关结局和炎症生物标志物方面报告了最有前景的发现，但证据仍受限于研究数量少和干预措施异质性。系统综述对证据的解读始终比单项原始研究更为审慎。MS中的PUFA研究已从探索性研究发展到整合临床和机制结局的更复杂干预策略。尽管PUFA显示出生物学活性和良好的安全性特征，但一致性的、具有临床意义疾病修饰作用的证据仍然有限。本证据图谱凸显了方法学进展、持续存在的异质性以及未来设计良好的随机对照试验的优先方向。
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引言
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性、炎症性、免疫介导的神经退行性疾病，以中枢神经系统的脱髓鞘和神经退行性变为特征。髓鞘的减少和进行性丢失导致多种临床表现，具体取决于受累系统，包括认知障碍、震颤、笨拙和平衡不良、吞咽和言语受损、单侧疼痛性视力丧失、无力、痛性痉挛、膀胱功能障碍或疼痛。
MS呈现三种主要临床表型：复发缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS）是最常见的表型，约占新诊断病例的85%–90%；继发进展型MS（secondary progressive MS, SPMS）；原发进展型MS（primary progressive MS, PPMS），影响10%–15%的患者。根据MS地图集，全球约有290万MS患者。尽管全球患病率有所增加，但在高收入国家（35%）和女性（占全球病例的69%）中仍较高。
尽管MS目前仍无法治愈，但疾病修饰疗法（disease-modifying therapies, DMTs）的引入通过减少复发频率和延缓残疾进展，显著改善了疾病管理。目前的DMT涵盖多种治疗类别，具有不同的作用机制，包括干扰素、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富马酸酯、鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂（如芬戈莫德和西波尼莫德）、克拉屈滨、靶向免疫细胞运输或耗竭的单克隆抗体，以及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。然而，治疗反应仍存在异质性，进行性神经退行性变仅得到部分控制，且目前尚无治愈性治疗，这维持了对能够调节炎症、氧化应激和神经保护的补充策略的兴趣。因此，许多MS患者将补充和替代疗法作为其治疗的一部分并不令人意外。鉴于MS发病机制的复杂性和多因素性，包括环境因素，即营养因素如低维生素D水平，特别是多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）摄入减少，营养干预代表了一种潜在的治疗策略。
对膳食脂质的兴趣源于Swank及其同事在1952年的生态学观察，他们报告挪威沿海食用富含鱼类饮食的人群MS患病率低于内陆饱和脂肪摄入较高的社区，提示膳食PUFA可能具有保护作用。此后，关于PUFA与MS的研究逐渐增多。
PUFA根据碳链甲基端第一个双键的位置分为两大族——omega-3和omega-6。亚油酸（linoleic acid, LA）是主要的膳食omega-6脂肪酸，而α-亚麻酸（α-linolenic acid, ALA）是主要的膳食omega-3形式。在omega-3家族中，二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）也存在于膳食中；在omega-6家族中，花生四烯酸（arachidonic acid, AA）是关键代表。值得注意的是，尽管EPA和DHA可由ALA合成，但转化效率有限，因此膳食摄入是其主要来源。
PUFA补充治疗在MS中的生物学依据得到这些脂肪酸在中枢神经系统中多种生理功能的支持。PUFA是神经元和髓鞘膜的重要结构成分，维持膜流动性，并作为参与细胞信号传导和组织稳态的众多生物活性脂质介质的前体。除结构作用外，omega-3脂肪酸通过调节炎症信号通路、调节细胞因子产生并促进向较少促炎免疫表型的转变发挥重要的免疫调节作用，而omega-6脂肪酸参与膜稳态和脂质介质合成。总体而言，这些生物学特性为研究PUFA补充作为MS补充策略提供了机制依据。尽管临床证据仍存在异质性，这些机制维持了对评估PUFA补充作为常规DMT辅助治疗的兴趣。
近期证据综合加强了在免疫介导疾病中研究PUFA的依据。一项结合系统综述与孟德尔随机化分析的总括综述发现，omega-3脂肪酸在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮中的证据最为一致，而MS和多种其他自身免疫性疾病的证据尽管存在潜在获益信号，但仍有限或不一致。尽管其他自身免疫性疾病的发现不能直接外推至MS，因为疾病特异性病理生理学和临床结局存在差异，但它们为研究PUFA的免疫调节潜力提供了生物学合理性。因此，MS中相对有限且不一致的证据强化了疾病特异性证据综合的必要性。
膳食中PUFA的有限可用性，加上西方饮食中高omega-6摄入，阻碍了达到推荐的5:1比例。尽管也建议MS患者坚持健康膳食模式，但仅靠膳食摄入无法可靠地达到研究MS病理生理学相关生物学效应所需的标准化PUFA暴露。天然食品的PUFA组成因物种、栽培条件、加工和制备方式而异，使得难以确保单个脂肪酸或预定义omega-6/omega-3比例的每日一致摄入。因此，研究标准化PUFA补充的研究与调查习惯性膳食摄入或膳食模式的研究解决了根本不同的研究问题。营养保健品制剂提供精确定义的剂量和组成，允许参与者之间一致的暴露，并促进剂量-反应关系和治疗效果的评估。这种标准化尤为重要，因为多项报告有利结局的临床试验采用了仅靠常规膳食摄入难以一致达到的PUFA剂量。此外，治疗反应由给药剂量和药物制剂共同决定。与膳食来源不同（其消化和吸收受膳食组成和食物基质影响），营养保健品制剂可专门设计以增强PUFA生物利用度。增强脂质乳化和吸收的技术已被证明可增加长链omega-3脂肪酸的系统可用性，当与抗氧化成分结合时，这些制剂保护不饱和脂质免受过氧化，改善吸收、膜掺入和生物学活性，同时减少PUFA暴露的个体间变异性。
综上所述，这些考虑表明当前文献的特点不仅是临床发现异质性，而且PUFA制剂、剂量和干预策略也存在相当大的多样性。尽管对PUFA补充作为MS患者补充策略的兴趣广泛，但现有证据仍不一致，且缺乏正式的临床指南。这一知识空白凸显了系统表征现有证据范围、性质和发展方向的必要性。
本范围综述旨在系统绘制和表征MS患者中omega-3、omega-6和联合PUFA补充的现有证据。综述特别关注补充性PUFA而非膳食摄入，因为标准化制剂提供受控剂量和组成，允许比单独典型膳食更可靠地评估生物学和临床效应。尽管PUFA补充已被研究数十年，但现有证据在制剂、剂量、干预持续时间、对照组、临床和生物学结局以及研究设计方面仍高度异质。鉴于这种异质性，范围综述代表了全面绘制现有证据、表征领域演变、识别知识空白并为未来机制研究和设计良好的临床试验提供优先方向的最适当方法学方法。
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材料与方法
2.1. 方案与注册
本范围综述根据乔安娜·布里格斯研究所（JBI）范围综述方法学进行，并根据系统综述和荟萃分析优先报告条目扩展版（PRISMA-ScR）指南报告。综述方案已在开放科学框架（Open Science Framework, OSF）前瞻性注册。
2.2. 纳入标准
纳入标准根据JBI为范围综述推荐的参与者-概念-情境（Participants–Concept–Context, PCC）框架预先确定。参与者包括诊断为MS（所有临床表型）、临床孤立综合征（clinically isolated syndrome, CIS）或中枢神经系统首次脱髓鞘事件的人类。对年龄、性别、疾病亚型、病程、地理位置或临床环境没有限制。概念是以明确定义的剂型给药PUFA补充，包括omega-3、omega-6和联合PUFA制剂。多组分干预仅在PUFA组分明确且其贡献可合理独立于伴随干预进行解释时才被视为合格。研究膳食模式、营养咨询或食用富含PUFA食物的研究被排除，因为补充的效果无法与整体膳食区分。情境不受限制，对地理位置或临床环境没有限制。符合条件的证据来源包括随机和非随机干预研究、纵向队列研究、系统综述和临床试验注册记录。叙述性综述、社论、会议摘要、病例报告、横断面和病例对照研究被排除。只有包含公开可提取结果或链接到具有可提取数据出版物的注册记录才被视为合格。未设置出版日期下限，且没有语言限制。
2.3. 信息来源
在MEDLINE（通过PubMed）、Scopus、Web of Science核心合集、ScienceDirect和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）中进行了电子检索。还检索了临床试验注册库，包括ClinicalTrials.gov、世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）和欧盟临床试验注册库（EU CTR/EudraCT），以识别符合条件的注册研究和相关出版物。为最大化检索率，在全文资格评估前手动筛选了电子检索中识别的系统综述的参考文献列表，以识别数据库检索未检索到的可能符合条件的原始研究。所有数据库和试验注册库检索于2026年6月12–13日进行，涵盖截至最终检索日期的可用文献。
2.4. 检索策略
检索策略按照JBI方法开发，旨在检索与综述目标相关的原始研究和系统综述。对MEDLINE（通过PubMed）和Scopus进行了初步探索性检索以识别相关检索词。这些检索词随后用于开发针对每个信息来源的语法和字段标签调整的全面数据库特异性检索策略。检索策略结合了与（i）多发性硬化及相关脱髓鞘疾病和（ii）多不饱和脂肪酸补充（包括omega-3、omega-6及相关制剂）相关的检索词。未应用检索限制或方法学过滤器以最大化检索策略的敏感性。
2.5. 证据来源筛选
初步标题和摘要筛选使用基于大语言模型（large language model, LLM）辅助的工作流程（OpenAI ChatGPT, GPT-5.5 Thinking），基于为本综述专门开发的标准化筛选提示。使用预定义的操作性纳入标准，LLM识别潜在的文献计量重复记录，并将每条剩余记录分类为纳入、不确定或排除，仅基于可用的标题、摘要和文献计量元数据为每个分类提供简要理由。采用保守筛选方法，信息不足以确定资格的记录被分类为不确定而非排除。一名人类审阅者手动验证了所有文献计量重复记录和LLM分类为排除的记录，以确认与预定义纳入标准的一致性。分类为纳入或不确定的记录被转移到Rayyan进行人工评估。由于人类验证涵盖了LLM分类排除的完整集合，未筛选独立的人类样本来估计漏检风险。该工作流程旨在在初始筛选阶段优先考虑敏感性，同时确保所有排除决定的人类监督。随后由两名审阅者使用Rayyan系统综述平台独立进行全文资格评估。分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名审阅者。
2.6. 数据图表化过程和条目
使用预先开发的结构化表格进行数据图表化，以确保所有纳入证据来源的一致图表化。对于原始研究，提取的核心变量包括证据来源、研究设计、人群、PUFA干预或暴露、对照、干预持续时间和报告的临床和生物学结局。对于系统综述，提取的变量包括证据来源、综述类型、纳入研究数量、涵盖的PUFA干预和主要结局。为提高数据图表化效率，使用Google的NotebookLM作为封闭源代码、上下文受限的检索助手，仅在本综述上传的全文文章上运行。NotebookLM用于定位纳入报告中的相关信息，并促进数据图表化和叙述性综合期间额外上下文信息的检索。使用NotebookLM检索的所有信息在纳入综述前均对照原始出版物进行手动验证。数据图表化由一名审阅者执行。不确定或模糊的信息与第二名审阅者讨论，所有图表化数据在纳入综述前均对照原始出版物进行验证。
2.7. 证据表征
根据范围综述的目标，未进行正式的关键评估或偏倚风险评估。因此，未应用经过验证的评估工具，未分配质量评分，研究结果未根据方法学质量加权。相反，对所有纳入的证据来源进行了结构化证据表征，以支持证据的描述性映射和情境化解释。表征包括被认为与证据的解释、可重复性和情境化相关的研究特征，如研究设计、PUFA干预表征的完整性、剂量和干预持续时间、是否存在对照组、评估的结局领域和PUFA特异性可解释性。这些特征以描述性方式总结，未分配方法学评级或证据等级，也不旨在用于评估方法学质量。对于纳入的系统综述，额外图表化了方法学特征以情境化二级证据，包括涵盖的检索期、检索的数据库、应用的关键评估或偏倚风险评估工具，以及任何报告的证据确定性或整体质量评估。
2.8. 数据综合
在范围综述目标的指导下进行提取数据的描述性综合。研究特征分别在原始研究和系统综述的结构化证据表中总结。随后根据PUFA干预类别（omega-6、omega-3和联合PUFA制剂）对发现进行叙述性综合。原始研究和系统综述分别综合，系统综述用于情境化原始证据、识别一致或分歧领域，并提供更广泛证据基础的概述，而非重复单项研究发现。证据表征为纳入证据来源的方法学和报告特征提供了额外背景，无需正式方法学评估或通知研究加权。当两份或更多报告涉及同一项基础研究或参与者队列时，被识别并分组为出版家族，并作为单一独立证据来源处理。数据在证据来源层面综合，纳入相关报告的信息以最大化完整性，同时避免证据重复。
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结果
3.1. 检索结果
数据库检索在PubMed（n = 1135）、Scopus（n = 1281）、Web of Science（n = 503）、ScienceDirect（n = 71）和Cochrane/CENTRAL（n = 13）中识别了3003条记录。另有56条记录通过临床试验注册库识别：ClinicalTrials.gov（n = 15）、WHO ICTRP（n = 20）和EU CTR/EudraCT（n = 21）。相关系统综述参考文献列表的手动筛选识别了20条额外记录。去除908条重复后，2151条唯一记录接受标题和摘要筛选，其中2095条被排除。在初始LLM辅助筛选阶段，40条记录被分类为纳入，15条为不确定，1960条为排除。经人类验证LLM分类的排除后，一条记录被重新分类进行全文评估（1/1960；0.05%）。寻求检索76篇报告，其中5篇无法获取，剩余71篇报告接受资格评估。全文资格评估后排除38篇报告，同时在此阶段识别并移除了3条重复文献计量记录。30篇报告符合纳入标准并被纳入综述，对应24个独立证据来源，包括18项原始研究和6项系统综述。识别出两个出版家族，对应Ramirez-Ramirez和Rezapour-Firouzi研究。
18项原始研究发表于1977年至2026年间，在英国（5项）、伊朗（4项）、塞浦路斯（3项）、美国（2项）、墨西哥（1项）、挪威（1项）、意大利（1项）和伊拉克（1项）进行。原始研究调查了omega-6、omega-3和联合PUFA干预，涵盖多种MS表型。6项系统综述发表于2017年至2022年间，独立于原始研究呈现。纳入的原始研究涵盖所有主要MS表型，包括RRMS、SPMS、PPMS以及慢性进展型或混合MS人群。没有符合条件的研究专门调查CIS或首次脱髓鞘事件参与者的PUFA补充，尽管Golabi等人的混合人群中包含CIS参与者。
3.2. 纳入原始研究的特征
3.2.1. Omega-6研究
Omega-6补充研究包括4项发表于1977年至1983年间的原始研究。Bates等人领导的研究组进行了两项随机临床试验（randomized clinical trials, RCT），而Field等人进行了两项观察性报告，探索长期补充的生物学反应。样本量从28到152名参与者不等，干预持续时间从6个月到3年不等。纳入研究招募了不同MS表型的患者，包括慢性进展型、RRMS和已确立的行走期疾病。在RCT中，基线人口统计学和临床特征在治疗组之间总体可比。所有干预均使用基于Naudicelle油的富含LA制剂，以胶囊或涂抹酱形式给药。每日LA剂量在研究间差异显著，范围约为2.6 g至23 g。两项随机试验还包括少量γ-亚麻酸补充，而对照组通常接受油酸。在观察性研究中，依从性主要通过红细胞膜反应的系列生化评估进行监测，而随机试验还评估了血清脂肪酸组成的变化。Omega-6补充总体耐受性良好，未报告严重的治疗相关不良事件。RCT的安全性评估包括常规实验室监测。
RCT主要评估复发频率、严重程度和持续时间，使用Kurtzke残疾状态量表评估的残疾进展，以及标准化神经系统检查。相比之下，观察性研究侧重于补充的生物学反应，包括红细胞膜脂肪酸组成、前列腺素敏感性和血清脂肪酸分析。在现有证据中，RCT未显示与油酸对照相比残疾进展的显著改善。然而，较高剂量的亚油酸补充与RRMS患者更短且更不严重的复发相关，但在慢性进展性疾病患者中未观察到明显获益。
3.2.2. Omega-3研究
10项独立原始研究涉及MS患者的omega-3脂肪酸补充，对应12篇出版物，因为一项研究产生了另外两份补充生物学结局的报告。大多数研究为RCT，但也有一项非随机对照研究、一项开放标签初步研究和一项队列研究。总体而言，证据主要涉及RRMS患者，而只有一项初步试验专门招募了伴有重度抑郁障碍的参与者，另一项研究包括混合MS表型。
干预方案显示出相当大的变异性。大多数研究调查了鱼油来源的omega-3补充，而较新的研究评估了纯化omega-3制剂，作为独立干预或作为DMT（特别是芬戈莫德）的辅助治疗。治疗持续时间从1到24个月不等，omega-3制剂、每日剂量、对照油和背景膳食管理存在显著差异。对照干预包括生物学惰性油（如矿物油）和代谢活性植物油，如橄榄油、玉米油和大豆油。
纳入研究还观察到进一步的方法学异质性。招募范围从小型单中心初步研究到多中心随机试验不等，纳入标准、基线残疾和病程存在差异。依从性通常通过药片计数或患者日记监测，但多项研究也使用血清或红细胞膜脂肪酸分析确认治疗依从性。背景膳食控制差异显著，一些试验提供标准化膳食咨询或排除高习惯性鱼类摄入的参与者，而其他试验不施加膳食限制。同样，omega-3补充与DMT的整合在各研究间有所不同，范围从单一疗法设计到要求在入组前稳定药物治疗的辅助干预。复发的定义、残疾进展和次要结局指标的差异也增加了额外异质性。结局涵盖临床终点（如残疾、复发活动、疲劳、抑郁和生活质量）和生物学测量，如炎症介质、脂肪酸组成和线粒体功能标志物。
3.2.3. 联合PUFA研究
识别出4项独立原始研究（对应8篇出版物）评估联合PUFA制剂，包括一项PLP10制剂的II期概念验证研究、同一制剂（PLP10）的后续III期RCT、一项评估改良PLP10制剂（Neuroaspis PLP10）的独立RCT，以及一项研究大麻籽油联合月见草油的RCT。研究持续时间从6到30个月不等，样本量从51到100名参与者。所有研究均招募RRMS患者。在所有研究中，干预组和对照组之间的基线人口统计学和临床特征可比，参与者通常表现为轻度至中度残疾和已确立的疾病。
联合PUFA干预包括PUFA组分代表主要治疗依据的制剂，即Neuroaspis PLP10和大麻籽油联合月见草油。预定义纳入标准排除了PUFA具体贡献无法合理解释的更广泛多组分制剂。尽管制剂存在差异，所有干预均以预定义比例结合omega-3和omega-6脂肪酸，两项研究评估了补充抗氧化维生素的专有PLP10制剂，一项研究使用富含PUFA的天然来源植物油。此外，这些研究共享多项方法学特征，包括RCT设计和临床疗效与生物学反应的评估。治疗依从性使用补充策略监测，包括回收药物容器、预定随访、膳食记录，以及最重要的红细胞膜脂肪酸组成的客观评估，这确认了补充PUFA的生物学掺入。干预总体耐受性良好，未报告治疗相关的严重不良事件。长期保留的主要挑战是液体制剂适口性有限，这解释了大多数研究退出。
结局领域在各研究间有所不同，反映了不同的研究目标。临床终点，包括复发活动和残疾进展，在所有证据来源中均被评估，而磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）结局仅在PLP10试验中评估，显示炎症性病灶活动显著减少。功能表现在一项专门的Neuroaspis PLP10研究中使用详细步态分析和身体表现测试进行调查，显示步态质量和下肢肌肉耐力改善，而步行速度、整体肌力和身体组成保持不变。
生物学评估超出临床结局，包括红细胞膜脂肪酸组成、炎症细胞因子和脂质代谢相关生物标志物。联合PUFA补充一致增加红细胞膜PUFA含量，支持治疗依从性和生物学活性。大麻籽油和月见草油研究报告炎症细胞因子/标志物显著减少，特别是干扰素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）和白细胞介素17（interleukin 17, IL-17），以及IL-4浓度增加和分泌型磷脂酶A2（secretory phospholipase A2, sPLA2）和delta-6去饱和酶（FADS2）活性及肝酶浓度降低。
3.3. 纳入系统综述的特征
在6项纳入综述中，5项为常规系统综述，其中1项包括荟萃分析，1项为Cochrane系统综述。所有综述综合了RCT、前瞻性研究和观察性研究的证据，以评估MS患者中PUFA补充的效果。各综述之间原始研究存在相当大的重叠，特别是在调查omega-3补充的RCT中。系统综述涵盖了纳入原始研究中代表的全部PUFA干预范围，omega-3脂肪酸（特别是EPA和DHA）是最常评估的，其次是omega-6脂肪酸和联合PUFA制剂。综述综合了原始研究的主要临床和实验室结局，包括复发率、残疾进展、疲劳、生活质量和炎症生物标志物。它们涵盖了所有主要MS表型，尽管RRMS在证据基础中占主导，而SPMS和PPMS代表性不足且经常包含在混合队列中。大多数综述对纳入研究进行了方法学质量或偏倚风险评估。然而，证据确定性的正式评估不常见，只有一项综述应用了GRADE框架。现有证据一致被认为受方法学缺陷和原始研究异质性的限制。总体而言，系统综述在不同结局领域得出不同结论。虽然多项综述提示PUFA补充可改善复发率、疲劳、生活质量和选定的炎症生物标志物，但残疾进展的证据仍不一致。纳入更全面方法学评估的综述，包括Cochrane综述，得出结论认为证据确定性低且不足以支持对疾病进展具有临床意义的获益。
3.4. 证据表征
为提供解释现有文献的额外背景，根据预定义报告和研究特征对原始研究出版物（n = 24）进行了描述性映射。该工作旨在表征证据的分布，而非评估方法学质量或报告质量。映射突出了研究设计、干预报告实践和调查结局领域的多样性，以及可能影响发现可解释性的特征，如PUFA干预报告的完整性和将观察效应具体归因于PUFA补充的能力。
描述性映射表明纳入出版物通常提供足够的干预细节以支持可重复性和解释，大多数研究描述了PUFA制剂、剂量、治疗持续时间、对照条件和多个结局领域。部分PUFA特异性可解释性主要在评估更复杂制剂或报告二次分析的研究中观察到。系统综述的方法学特征总结显示，综述检索了1962年至2019年间发表的文献，使用多个生物医学数据库。4项综述进行了定性证据综合，而2项还进行了荟萃分析。大多数综述评估了纳入研究的方法学质量或偏倚风险，最常使用Cochrane偏倚风险工具，只有一项综述额外应用GRADE框架评估证据确定性。报告的证据评估在各综述间有所不同，并按其原始报告呈现，反映评估方法和报告方法的差异。纳入独立证据来源报告的资金来源和机构支持是异质的。大多数研究由政府机构、大学或多发性硬化慈善机构支持，而制造商参与通常限于提供干预产品或安慰剂制剂。少数研究报告了公共和行业混合支持或制造商参与，而几项较新的研究明确声明无外部资金。资金来源和行业参与可能有助于偏倚风险或证据确定性评估，这超出了本范围综述的范围。因此，这些数据仅作为证据基础的描述性特征呈现。
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讨论
4.1. Omega-6脂肪酸
调查omega-6补充的4项原始研究是评估PUFA在MS中治疗潜力的最早临床尝试之一。总体而言，这些研究表明omega-6补充诱导了可重复的生物学变化，但仅提供适度且不一致的临床获益。红细胞膜特性的改善和较高剂量下循环PUFA浓度的增加被一致观察到，但这些生物学效应未伴随残疾进展的令人信服的减少，而复发相关结局的临床获益仍然有限。
现有证据还说明了PUFA研究早期阶段使用的研究方法的多样性。首先，所有研究均在1977年至1983年间进行，早于当前诊断标准、标准化残疾测量、MRI和现代DMT的发展。因此，患者表征、疾病监测和结局评估与当代MS临床试验有显著差异。虽然随机试验主要评估复发活动和残疾进展，纵向研究侧重于补充的生物学反应，特别是红细胞膜行为的变化。这些互补方法尽管存在方法学差异，但探索了临床疗效和潜在生物学机制。
除这些方法学差异外，干预方案的变异进一步使临床发现的解释复杂化。尽管所有研究均评估了含有LA和少量γ-亚麻酸的Naudicelle油，但给药剂量差异显著，范围约为每日2.6至23 g LA，并以胶囊或涂抹酱制剂给药。值得注意的是，唯一有临床获益的发现是在最高剂量干预中报告的，而较低剂量方案通常未能在血清脂肪酸组成或临床结局中产生可测量的变化。这一模式提示剂量可能影响治疗反应，但制剂和研究设计的差异排除了关于剂量-反应关系的确定性结论。
另一个一致的观察是疾病表型的明显影响。RRMS患者似乎比慢性进展性疾病患者从补充中获益更多，后者未观察到有意义的临床改善。尽管原始研究者将这些差异归因于疾病表型的独特病理特征，但其解释仍属推测。
这些研究中最重要发现可能是生物学活性和临床疗效之间的明确分离。Omega-6补充一致地修改了与膜脂质组成相关的实验室生物标志物，但这些变化仅转化为有限的临床改善。这一观察提示仅使膜相关生物标志物正常化不足以改变MS的临床病程，突出了将生物学效应转化为有意义的治疗获益的复杂性。
作者将异质性发现归因于剂量不足、延迟的生物学反应以及复发性和进展性疾病之间的差异，同时提出前列腺素介导的免疫调节和膜脂质异常作为潜在机制。这些假设反映了该时期的科学理解，并刺激了进一步研究，尽管大多数后来未被证实。
总体而言，这些开创性研究表明孤立omega-6补充具有生物学活性且总体耐受性良好，但缺乏具有临床意义疾病修饰作用的充分证据。尽管存在局限性，它们为后续研究PUFA在MS中的作用奠定了重要基础。
从孤立omega-6补充向联合PUFA制剂的转变反映了MS研究和脂肪酸生物学理解的进步。早期研究主要侧重于纠正LA代谢和膜功能的假定异常，而后期干预通过omega-3和omega-6脂肪酸的组合靶向涉及神经炎症、氧化应激和神经元功能的多个互补通路。重要方法学进展，包括当代诊断标准、MRI、功能评估和免疫学生物标志物，伴随了这一概念转变。此外，联合制剂越来越多地被评估为DMT的辅助治疗而非独立治疗。这些制剂还纳入具有互补生物学特性的多种脂肪酸，而非主要依赖LA。与孤立omega-6补充观察到的适度效应相比，联合PUFA研究报告了更广泛结局的改善，包括复发活动、残疾进展、MRI病灶负荷和功能表现。然而，这些观察应谨慎解释。证据仍限于少数使用显著不同制剂和干预策略的异质性研究，难以确定观察到的改善是否反映联合脂肪酸组成、研究设计进展或患者人群和伴随治疗的差异。
纳入系统综述的结论与原始研究的发现总体一致。总之，它们发现缺乏充分证据支持孤立omega-6补充作为有效的疾病修饰干预，尽管承认对选定的复发相关或症状性结局可能有获益。综述一致强调早期试验的方法学局限性，包括小样本量、异质性干预和次优剂量，要求在解释观察到的生物学效应时保持谨慎。总体而言，原始研究和系统综述表明孤立omega-6补充具有生物学活性，但缺乏具有临床意义疾病修饰作用的有限证据。连同对MS作为复杂免疫介导疾病理解的演变，这些发现促进了向omega-3和联合PUFA策略的逐步转变。
4.2. Omega-3脂肪酸
现有证据表明omega-3脂肪酸补充在MS患者中发挥一致的生物学效应，但临床获益有限且可变。在纳入的原始研究中，补充通常与脂肪酸组成的有利变化相关，包括红细胞或血清EPA和DHA水平增加，以及炎症通路的调节，反映为多种促炎细胞因子和类花生酸的减少。个别研究还报告了氧化应激标志物和血小板线粒体膜功能的改善。这些发现支持omega-3脂肪酸的抗炎和免疫调节作用。
相比之下，临床相关结局的改善远不一致。大多数RCT未显示复发活动、残疾进展或MRI结局的显著获益，较新的研究同样未能在疲劳、体力活动、抑郁或生活质量等患者报告结局中显示显著改善。然而，在特定亚组或探索性分析中报告了一些有利发现。当前证据提示omega-3补充的可测量生物学效应与其转化为一致的临床有意义获益之间存在差距。
多项方法学因素可能部分解释不一致的临床发现。纳入研究在参与者特征、干预方案、治疗持续时间、背景膳食、伴随DMT和结局定义方面高度异质，限制了研究间的直接比较。招募策略范围从小型单中心初步研究到多中心RCT，而纳入标准在疾病活动、残疾状态和病程方面差异显著，可能影响基线炎症负担和对omega-3补充的反应性。
干预方案也存在显著差异。Omega-3脂肪酸既被评估为独立营养干预，也被评估为DMT的辅助治疗，治疗持续时间从1个月到2年不等。背景膳食管理控制不一致，尽管其可能影响膜脂质组成和炎症介质合成。此外，安慰剂制剂从代谢惰性矿物油到代谢活性植物油不等。在本综述纳入的多项研究中，对照组接受橄榄油或油酸（橄榄油中主要的单不饱和脂肪酸）。在其他研究中，对照组接受其他植物油，如玉米油或大豆油，这些也是代谢活性的。因此，使用这些油可能减少了干预组和对照组之间的生物学对比度，并可能部分导致一些临床试验中观察到的缺乏统计学显著组间差异。总体而言，这些方法学差异代表了重要的临床异质性来源，在解释现有证据时必须考虑。
多项研究通过血清或红细胞膜脂肪酸分析客观确认了依从性，但omega-3脂肪酸的成功生物学掺入并未一致伴随临床改善。此外，复发、残疾进展和持续临床恶化的定义在各研究间差异显著，限制了疗效终点的可比性并使证据综合复杂化。总体而言，这些观察提示生物学暴露不足本身不太可能解释不一致的临床发现。
因此，未来试验应优先考虑一些方法学改进。优先方向包括具有足够把握度和更长随访的RCT、协调的结局定义、适当的意向性治疗分析，以及使用生物学惰性安慰剂制剂，以及更好标准化的omega-3干预，具有生物学依据的EPA:DHA比例、剂量和治疗策略。解决这些考虑可能最小化潜在混杂并改善临床疗效的解释。
除方法学标准化外，进一步研究应阐明omega-3脂肪酸可能影响疾病活动的生化机制，并确定哪些机制生物标志物与临床有意义结局最密切相关。尽管炎症介质、氧化应激标志物和脂肪酸组成积极变化的一致证据，但这些生物学效应与残疾、复发活动或患者报告结局改善之间的关系仍知之甚少。未来研究因此应将经过验证的机制生物标志物与临床终点相结合，以确定这些生物学反应的临床相关性。
证据基础还应扩展到多样化和临床相关患者人群。现有证据主要来自成人RRMS患者，对进展型表型、儿科人群、近期炎症活动患者和接受当代高效DMT的个体提供的信息有限。未来研究还应考虑个体间生物学变异性，包括炎症和代谢谱，同时将患者中心结局（如疲劳、认知表现和生活质量）与常规临床终点一起纳入。这些方法可能有助于识别最可能从omega-3补充中获益的患者亚组，从而增加未来研究的临床适用性。
对原始研究与纳入本范围综述的系统综述的比较表明，omega-3补充在MS中临床疗效的总体证据确定性基本未变。较新的原始研究与先前的证据综合大体一致，显示在关键临床结局（包括残疾进展、复发活动和MRI病灶负荷）上没有可重复的获益。偶尔报告了患者报告结局（如疲劳和生活质量）的改善，但这些发现仍不一致，并未大幅改变证据的总体解释。
虽然一般临床证据基本未变，但近期研究显著扩展了对omega-3补充机制的理解。除确认脂肪酸掺入和选定炎症介质的有利效应外，较新的调查识别了涉及抗氧化、凋亡和T细胞调节通路的协调免疫代谢反应。新兴证据还提示通过神经眼科测量反映的潜在神经保护效应，包括视网膜神经纤维层厚度和视觉诱发电位，扩展了先前主要基于循环炎症生物标志物的观察。然而，这些机制进展增强了omega-3补充的生物学合理性，但尚未转化为常规临床结局的一致改善。
生物学活性和临床疗效之间的持续分离最可能归因于方法学和生物学因素。许多试验的小样本量可能限制了检测适度但临床相关治疗效应的统计把握度，特别是对于通常需要更大样本提供可靠估计的次要终点和亚组分析。相对较短的干预期、异质性人群和方案、生物学活性对照油以及维持有效盲法的挑战可能进一步降低检测治疗效应的能力。在MS等慢性疾病中，相对较短的随访可能也不足以确定干预是否对复发活动或残疾累积具有持续效应，因此无法确定长期疾病修饰。同样，较短的试验检测与长期补充相关的不常见或累积安全性信号的能力有限。因此，在相对较短的干预期内缺乏主要安全性问题或临床有意义效应不应被解释为关于长期安全性或疗效的确定性证据。然而，临床发现的不一致性也可能反映omega-3介导的免疫调节相对于已确立MS下复杂炎症和神经退行过程的幅度有限。这在接受当代DMT的患者中可能特别相关，由于残留炎症活动减少或潜在天花板效应，额外获益可能难以检测。因此，缺乏可重复的临床获益不能仅归因于试验设计；还应在MS病理生理学和评估营养干预固有挑战的背景下解释。解决这些不确定性需要足够把握度、更长持续时间的试验，使用标准化制剂、惰性对照、协调的临床终点和跨更多样化MS人群整合的机制生物标志物。关于MS亚群间差异反应的证据有限。大多数近期试验主要关注RRMS，而包括其他或混合表型的研究未提供足够把握度的比较亚组分析来确定PUFA效应是否因MS表型或其他患者特征而异。
全球证据表明omega-3补充发挥可重复的生物学效应；然而，这些反应转化为临床有意义获益的条件仍不确定。因此，科学焦点已逐渐从建立生物学活性转向识别最可能揭示临床相关效应的制剂、患者特征、治疗背景和结局指标。这一未解决的生物学-临床差距也为后续调查旨在靶向互补脂质介导通路的联合PUFA制剂提供了依据。
PUFA补充与现代DMT的伴随使用仍探索不足。在芬戈莫德中添加omega-3未改善复发率、残疾或细胞因子谱，而较新的发现来自包括omega-3和芬戈莫德的多组分方案，提示有利的免疫学和神经眼科效应。然而，后者研究中omega-3的具体贡献无法分离，当前证据仍不足以确定PUFA补充是否改变DMT的治疗效应。
4.3. 联合脂肪酸
