综述：维生素D与健康：通过观察性证据和生物学框架下的希尔标准确立因果关系

《Nutrients》：Vitamin D and Health: Establishing Causal Relationships Through Observational Evidence and Hill’s Criteria in a Biological Framework

　　

摘要：维生素D已被认为与超过100种健康结局的有益效应相关，这引发了对其骨骼外功能的广泛关注。然而，由于营养素在生物学和作用机制上与药物存在根本差异，传统药物模式的随机对照试验（RCTs）通常不适用于评估营养素疗效。相反，设计良好的观察性研究通过评估血清25-羟基维生素D[25(OH)D]浓度并将其与生物学相关的临床结局相关联，可提供有效性证据并确立因果关系。由于维生素D主要作为慢性疾病的预防性因子发挥作用，最强有力的证据来源于大规模、长期的生态学研究和前瞻性队列研究。相比之下，许多RCTs因方法学局限性而未能显示显著获益，这些局限性包括纳入了维生素D充足的受试者、给药方案不充分、对照组接受维生素D补充、干预周期过短，以及基于分配剂量而非决定生物学反应的血清25(OH)D浓度进行分析。早期生态学研究显示太阳紫外线B剂量与癌症、心血管疾病（CVD）和感染性疾病风险之间存在负相关。这些发现已被大量前瞻性队列研究一致支持，这些研究将较高的血清25(OH)D浓度与改善的健康结局相关联。观察性研究还提供了重要优势，包括样本量大且覆盖多样化人群、维生素D状态变异范围广、随访时间更长，以及可对多种混杂因素进行调整。当在生物学框架内运用Bradford Hill因果关系标准（包括一致性、关联强度和时序性、剂量-反应关系、生物学合理性、机制证据、连贯性和实验支持）进行解读时，累积证据强有力地支持维生素D充足可降低多种疾病风险的因果关系。本叙述性综述对癌症、CVD、血压、COVID-19、1型和2型糖尿病、牙周病、多发性硬化症和痴呆的证据进行了批判性评估。对于这些疾病，作者得出结论认为，证据满足希尔标准的因果关系要求，并与当前对维生素D生物学及营养素-健康关系的理解相一致。

1. 1.
   引言

维生素D是一种开环类固醇激素，在维持健康和降低多种疾病风险及严重程度方面的作用已被广泛研究。2000年以前，维生素D研究通常局限于骨骼研究。自21世纪初以来，研究兴趣转向维生素D的骨骼外系统获益，这一趋势持续至今。截至2026年8月27日，PubMed数据库中以维生素D为标题或摘要关键词的条目达91,799条，其中77,327条发表于2020年1月1日之后。与维生素D相关的最常见临床研究类型为观察性研究，包括地理和时间生态学研究，以及横断面研究、前瞻性队列研究、病例对照研究和巢式病例对照研究。此类研究通常被认为无法用于确立药物的因果关系，但对微量营养素而言并非如此。RCTs的实施要么源于对这一基本原则的误解，要么反映了制药行业对微量营养素（如维生素D）的偏见。因此，大多数维生素D RCTs未能支持维生素D在降低疾病发病率、严重程度、死亡率或治疗疾病方面的有益作用也就不足为奇了。这些结果主要归因于采用了专为合成药物设计的RCT研究设计，而该设计并不适用于营养素。这一现状强烈提示，观察性研究应用于营养素评估和因果关系确立。一种已采用的方法是在生物系统中应用希尔因果关系标准。

1.1 维生素D与疾病预防科学的扩展

维生素D已成为人体生理学中生物学多效性最强的微量营养素之一，是一种极具成本效益的干预措施，其效应远超传统的骨骼健康作用。活性维生素D信号通过多种机制介导，包括维生素D受体-DNA相互作用（基因组效应）、外周靶细胞中的局部信号通路（如胞内分泌和旁分泌作用），以及其对细胞膜的直接作用。这些机制支持其参与细胞分化、免疫调节、炎症、内分泌功能及其他与疾病预防相关的机制。这种广泛的组织分布有助于解释为何文献中维生素D与多种疾病和临床结局相关联，包括肌肉骨骼疾病、心脏代谢疾病、自身免疫性疾病、感染和部分恶性肿瘤。维生素D的大部分效应通过其最活跃的代谢物1,25-二羟基维生素D（骨化三醇）介导，该激素样代谢物与细胞核内的维生素D受体结合并调节基因表达。2019年报道的一项研究显示，30名健康成人补充600、4000或10,000 IU/天的维生素D₃持续6个月后，其白细胞中分别有162、320和1289个基因的表达发生上调或下调。该研究提示维持较高剂量和25(OH)D浓度的重要性。

1.2 健康维生素D剂量与血清25(OH)D浓度

当代维生素D研究表明，固定剂量补充并不充分，因为个体在相同摄入量下可达到差异很大的血清25(OH)D浓度。由Grassroots Health营养研究所和纯理论与应用知识研究所召集的全球专家团队强调，维生素D指导必须优先考虑达到的血药水平而非统一剂量。血清25(OH)D浓度在40–80 ng/mL之间似乎支持最广泛的生理功能且无不良效应，而低于30 ng/mL的水平仍属缺乏状态并增加疾病风险。基于体重的剂量公式提供了一种实用方法，可在不同体型和代谢特征人群中达到并维持一致的治疗水平。这些原则与新兴证据一致，即维生素D状态（而非单纯摄入量）决定生物学效应。维生素D生物学还依赖于镁和维生素K₂等辅助因子，这些因子影响代谢、受体激活和钙处理。遗传、吸收、肥胖程度、药物和慢性疾病的变异性进一步导致血清反应的差异，这强调了在可能情况下测量25(OH)D并相应调整补充剂量的重要性。维持最佳血清水平可能支持免疫调节、代谢健康和慢性病预防，而在生理浓度下毒性仍然罕见。

1. 2.
   方法与研究类型

这是一篇叙述性综述，通过观察性研究证据和生物学框架下的希尔标准来检验因果关系。研究目的是利用已发表的前瞻性大型临床研究，检验维生素D与上述疾病之间的因果关系。检索了Google Scholar、MEDLINE、EMBASE和PubMed.gov等数据库，涵盖1991年至2026年6月期间发表的与主题相关的英文文献。证据根据相关性、方法学质量和一致性进行优先级排序。采用广泛综述方法，筛选引文的相关性，综合数据，分类为子主题，并建立分层表格。必要时从同行评审来源、网络报告和灰色文献中提取额外证据，并对每项证据的可信度、偏倚和相关性进行评估。

1. 3.
   结果

3.1 随机对照试验

首先讨论为何RCTs在发现维生素D补充具有健康获益方面效果有限。这些试验通常基于药物指南而非营养素指南，应遵循Heaney提出的营养素RCTs指南。RCTs通常被视为确立合成药物因果关系的"金标准"。其生物学和剂量-反应关系与微量营养素（如维生素D）大不相同，后者是一种阈值性和网络性营养素。RCTs通常纳入受试者，将约半数随机分配到治疗组，而对照组接受安慰剂（或对照药物）。试验持续较长时间，记录有益和不良健康效应。结论时比较治疗组与对照组的结果。大多数维生素D RCTs未能显示补充的显著健康获益。一个主要原因可能是其设计主要基于药物试验模式而非营养素特异性原则。在药物试验中，对照组不接受所测试的药物。相比之下，维生素D是所有个体通过内源性合成（来自太阳UVB照射）、饮食来源和补充剂获得的营养素。因此，不给予维生素D并不等同于不给药。Robert Heaney于2014年提出了营养素RCTs指南，包括确定营养素剂量-反应关系、测量基线营养素状态、主要纳入水平不足且最可能获益的受试者。干预应足以将营养素浓度提升至与改善结局相关的范围。其他考虑包括确保相互作用营养素水平充足、在试验期间监测营养素浓度以确认依从性和生物学反应，以及验证是否达到预期目标水平。重要的是，对于维生素D试验，血清25(OH)D浓度——而非给药剂量——是评估与临床结局关联的相关生物学变量。除招募营养素充足的个体进入临床试验外，许多维生素D RCTs设计的主要局限性在于未能评估达到的血清25(OH)D浓度与健康结局之间的关系。大多数观察性研究显示，当25(OH)D浓度降至约20 ng/mL以下时疾病风险急剧上升，而高于该水平（尤其是超过30 ng/mL）的进一步增加与风险变化较慢相关。然而，许多大型维生素D RCTs纳入的受试者基线25(OH)D浓度已高于25–30 ng/mL，如VITAL研究，这从本质上限制了显示获益的可能性。此外，美国和欧洲试验中的对照组（不恰当地）接受维生素D补充（约400 IU/天），这是基于历史上儿童佝偻病预防的建议。在美国，参与者通常还可从非处方补充剂中额外获得600–800 IU/天。800 IU/天可使血清25(OH)D增加约5 ng/mL，参与者还从饮食和阳光照射中获取维生素D，因此对照组的25(OH)D浓度通常维持在缺乏水平以上。因此，干预组和对照组之间维生素D状态的差异被最小化至临床无关紧要的水平，降低了RCTs检测有意义健康获益的能力。由于纳入了大多数25(OH)D浓度高于20 ng/mL的参与者，许多维生素D RCTs未能发现有益效应也就不足为奇了。最可能从维生素D补充中获益的是维生素D缺乏（VDD）者。各国VDD患病率差异很大，澳大利亚最低，中国最高。

3.2 观察性研究

大量观察性研究表明太阳UVB剂量和/或血清25(OH)D浓度与健康结局之间存在关联，其中许多报告了较高UVB剂量或血清25(OH)D浓度带来的显著获益。"关联不等于因果"的污名可能适用于药物和任何单一观察性研究。然而，一旦有多个结果相似的观察性研究确立了趋势，就可以利用生物系统中的希尔因果关系标准进行因果分析。值得注意的是，实施良好的观察性研究通常发现与实施良好的RCTs相似的结果。这一发现得到了2000年发表在《新英格兰医学杂志》上的两篇综述的支持。第一篇使用136篇报告比较了19种不同治疗，发现观察性研究与RCTs的综合效应在多数情况下具有实质性一致性。第二篇综述得出结论："设计良好的观察性研究（队列或病例对照设计）的结果与同一主题的随机对照试验相比，不会系统性地高估治疗效果的大小。"2025年的一项综述评估了64对营养学RCT/队列研究，覆盖超过410万参与者，发现RCTs和队列研究之间的效应估计高度一致。观察性研究在评估营养素方面具有优势，包括可纳入大量参与者以及维生素D指数的大范围变异。由于存在NHANES和UK Biobank等现有数据库，许多大型观察性研究的回顾性分析可以快速且低成本地进行。观察性研究提供了关于营养素（尤其是维生素D）的大多数流行病学发现。例如，首次提示维生素D可降低癌症风险的证据来自1980年发表的美国年度太阳辐射与结肠癌死亡率的生态学研究。2002年的一项生态学研究确定了美国13种癌症类型，其死亡率与太阳UVB剂量之间存在显著负相关。

3.3 观察性研究优于RCTs用于评估营养素（如维生素D）

许多非药物治疗，特别是微量营养素如维生素D，不符合RCT框架。微量营养素在剂量-反应行为和生物学作用上与合成药物存在根本差异，使RCTs成为评估其效应的不适当方法。这些干预更适合通过大型、纵向、社区为基础的队列研究进行评估。微量营养素治疗通常是个体化的，依赖从业者专业知识和患者互动，难以有效盲法。其效应可能是快速、广泛和整体性的，而RCTs旨在检测均匀人群中的狭窄、孤立结局。此外，这些疗法通常依赖整合诊断方法和结局——如活力、幸福感和疾病预防——这些在传统RCT结构中难以量化。相比之下，药物被设计用于针对特定体征和症状，其监管批准基于RCT证据。因此，有效的微量营养素疗法（包括维生素D）常常被边缘化，不是因为缺乏获益，而是因为它们不符合RCT方法论基础的"一种药物、一种疾病"模式。

3.4 生物系统中的希尔因果关系标准

鉴于大多数维生素D RCTs并非为评估维生素D在降低疾病发病率、进展和/或死亡率方面的因果关系而设计，有必要研究维生素D因果关系的替代方法。A.B. Hill于1965年在皇家医学会的主席演讲中提出了一套评估生物系统因果关系的标准。要确立因果关系，只需满足部分希尔标准而非全部。满足的标准越多，因果关系的论证越强。在多个方面，满足希尔标准比在RCT中发现统计学显著更好的结局代表更强的因果证据。主要原因在于使用了更大范围的证据体，而非仅是对选定人群补充单一维生素D剂量的结果。

3.4.1 癌症

自1980年以来，低太阳UVB/维生素D与癌症风险的关系已有报道。到2009年，已有大量太阳UVB与癌症的地理生态学研究，以及血清25(OH)D浓度与癌症发病率的巢式病例对照研究，足以进行维生素D与癌症的希尔标准分析。当时，地理生态研究和一些前瞻性队列研究已确定16种癌症类型，其发病率和/或死亡率与较高太阳UVB和/或血清25(OH)D浓度相关。效应最强的癌症类型是乳腺癌和结直肠癌。关于合理性，当时已知的机制包括改善分化和凋亡以降低发病率，以及抗血管生成和抗转移以降低进展和死亡率。一项关于维生素D补充与癌症风险的RCT发现，同时服用维生素D₃和钙的受试者全癌发病率降低77%。

3.4.2 心血管疾病

太阳UVB和维生素D在影响CVD风险中的作用于1981年被提出。2024年Grant和Boucher发表了关于回归稀释效应对主要心血管不良事件（MACE）和卒中风险影响的分析，并使用希尔标准评估了维生素D与CVD之间的因果联系。对高与低25(OH)D浓度下卒中及低与高25(OH)D浓度下MACE的风险比（RR）随随访时间作图发现，最短随访期与卒中风险降低约60%和MACE风险增加约两倍相关。这些发现满足了几项希尔标准：关联强度、一致性、时序性和生物学梯度。文章列出了维生素D降低CVD风险的十四种机制，包括抗纤维化、抗肥大信号传导、内皮功能维持、胰岛素抵抗风险降低、MMP-2和MMP-9活性降低，以及通过内皮细胞和肌细胞效应降低动脉压。

3.4.3 高血压/血压

1976年已有报道称血压在冬季最高，此时温度和血清25(OH)D浓度均处于最低水平。加拿大一项对社区居住参与者进行的开放标签维生素D补充研究，给予维生素D补充并指导其达到25(OH)D浓度高于100 ng/mL。补充一年后，高血压患者的平均收缩压、舒张压和平均动脉压降低12–18 mmHg，无论其是否服用降压药物。作者对维生素D降低血压以降低高血压风险或患病率进行了希尔标准分析。关联强度由维生素D补充研究的结果满足；一致性由多项其他研究发现维生素D补充对高血压有益支持；时序性由维生素D补充研究支持。剂量-反应关系由血清25(OH)D从缺乏范围增加至生理范围（>100 nmol/L [40 ng/mL]）与收缩压、舒张压和平均动脉压的显著降低相关所提示。维生素D降低血压的机制包括免疫调节和抗炎效应，以及通过其对肾素-血管紧张素活性的作用——作为内源性抑制剂导致血压下降。维生素D还可能改善内皮功能并减弱甲状旁腺激素（PTH）的效应。

3.4.4 COVID-19/(SARS-CoV-2)

2020年初，Grant及其同事提出维生素D可能有助于降低COVID-19的风险、严重程度和进展。证据基于流行病学和机制研究。多项RCTs发现维生素D可降低流行性流感的发病风险。维生素D还被证明可降低多种包膜病毒的感染风险。2020年Mercola及其同事报道了维生素D与COVID-19的希尔标准分析。SARS-CoV-2阳性以及COVID-19的关联强度和剂量-反应关系均已得到证实。一致性由截至2020年9月27日PubMed.gov上13项观察性研究报告血清25(OH)D浓度与COVID-19发病率、严重程度和死亡率之间的关联所支持。已确定的机制包括上述讨论的机制，以及激活先天免疫系统、增加血管紧张素转换酶2（ACE2）浓度、降低随之而来的急性呼吸窘迫综合征死亡风险、降低内皮功能障碍风险、降低MMP-9浓度和降低缓激肽风暴风险。维生素D还有助于增强适应性免疫系统。

3.4.5 糖尿病

2017年Altieri及其同事报道了1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的希尔标准分析。对于T1DM，2013年报道了一项关于生命早期维生素D摄入的八项研究（两项前瞻性队列研究和六项病例对照研究）的荟萃分析。比较生命早期补充与不补充维生素D的T1DM合并比值比（OR）为0.71。芬兰的一项观察性研究提供了维生素D补充降低T1DM风险的最强证据：在出生后第一年服用2000 IU/天维生素D者与服用较低剂量者相比，发展为T1DM的RR为0.22。随着芬兰婴儿维生素D补充的减少，T1DM发病率增加。对于T2DM，来自21项前瞻性研究的荟萃分析显示，高与低25(OH)D分位数相比，T2DM发病率的RR为0.62。2020年对一项涉及糖尿病前期进展为糖尿病的RCT结果进行重新分析后，T2DM的证据得到加强。当基于维生素D治疗组达到的血清25(OH)D浓度进行分析时，发现达到>50 ng/mL者与达到20–30 ng/mL者相比，转化为糖尿病的风险降低，HR为0.29。

3.4.6 牙周病

2010年Grant和Boucher对牙周病（PD）进行了希尔标准评估。一项基于NHANES 1988–1994年参与者的研究发现，对于50岁以上的参与者，25(OH)D浓度<40 nmol/L与>85 nmol/L相比，男性牙周附着丧失的β系数为0.58，女性为0.46，且随血清25(OH)D浓度的趋势在p = 0.001水平显著。一致性由多项研究报告非裔美国人PD患病率高于白人美国人支持。机制包括维生素D降低参与溶解胶原蛋白的MMPs浓度，以及增加人抗菌肽和防御素浓度，可降低PD致病菌的生存能力。在一项为期3年的小型RCT中，服用维生素D和钙补充剂的82名受试者中有11人（13%）失去一颗或多颗牙齿，而服用安慰剂的63名受试者中有17人（27%）失去牙齿。

3.4.7 多发性硬化症

2011年Hanwell和Banwell发表了维生素D与多发性硬化症（MS）的希尔标准分析。一项在塔斯马尼亚进行的病例对照研究发现，儿童期高阳光暴露与MS风险降低相关。另一项在超过700万美国军人中进行的巢式病例对照研究发现，血清25(OH)D浓度处于最高五分位数（99–153 nmol/L）的白人参与者与最低五分位数（<63 nmol/L）相比，MS风险降低（OR 0.38）。美国军人研究支持时序性，并发现血清25(OH)D每增加20 ng/mL，MS风险OR为0.59。维生素D与MS之间最强的机制联系之一来自一项研究，证明骨化三醇调节与MS风险增加最一致的HLA-DRB1 * 1501等位基因的表达。此外，维生素D通过对细胞因子的效应减少炎症，并降低MMP浓度，从而增强血脑屏障对自身反应性免疫细胞的屏障功能。

3.4.8 痴呆

2016年Annweiler发表了维生素D预防痴呆的希尔标准分析。一项荟萃分析报告，维生素D不足者认知障碍风险比维生素D充足者高2.4倍。多项研究一致报道AD患者血清25(OH)D浓度低于无AD的对照组。前瞻性队列研究显示低25(OH)D浓度与AD和全因痴呆风险相关。维生素D状态是与脑结构相关的生物学决定因素，一项荟萃分析显示维生素D不足者脑侧脑室比无不足者大1.01个标准差（作为脑萎缩的代理指标）。维生素D调节神经营养因子的合成，如神经生长因子和胶质细胞源性神经营养因子。1,25-(OH)₂D触发脑周细胞的抗炎反应，并通过吞噬作用减弱淀粉样蛋白-β 42的积累。一项涉及498名社区居住女性（平均年龄80 ± 4岁）的7年前瞻性队列研究分析了膳食维生素D摄入和其他因素对AD风险的影响，发现膳食维生素D摄入具有最高的风险降低效应（OR = 0.23），其次是正午阳光暴露（OR = 0.45）。

1. 4.
   最佳维生素D补充与目标血清浓度

维生素D的功能与药物截然不同。它作为一种"阈值营养素"发挥作用：个体必须达到足够的组织和血清25(OH)D水平后才会出现有意义的生物学获益，超过该点的额外摄入几乎无附加效应。它也是一种"网络营养素"，依赖镁、维生素K₂和omega-3脂肪酸等辅助因子；这些因子的缺乏即使在血清水平看似充足时也可能限制维生素D活性。维生素D相关酶和受体的基因广泛分布于所有人体组织中，因此其广泛的临床效应不足为奇。维生素D还充当"系统调节器"，影响参与免疫、代谢和细胞功能的数百个基因。由于这些营养素的特定特征，维生素D不能用传统药物开发模型进行评估。与具有陡峭剂量-反应曲线的药物不同，维生素D具有平缓的、基于阈值的反应，使血清25(OH)D浓度——而非固定剂量——成为充足性的最有意义指标。近期证据表明，不同组织需要不同的血清25(OH)D阈值才能激活。基本功能（如神经肌肉性能和应激反应）在较低水平下运行，而免疫调节、代谢和癌症相关通路需要更高浓度。这种层级结构限制了将维生素D充足性定义为20–40 ng/mL的实用性，因为这些值可能仅支持部分维生素D依赖功能。维持血清25(OH)D≥50 ng/mL，理想范围为50–80 ng/mL，似乎支持几乎所有维生素D反应过程而无不良效应增加。预防感染和调节自身免疫反应是维持血清25(OH)D高于50 ng/mL的最有力理由之一。感染性疾病和脓毒症每年导致超过1100万人死亡，并造成重大长期健康负担。维生素D增强先天免疫、支持抗菌防御并调节有害炎症，使最佳维生素D状态成为全球降低感染性和自身免疫性疾病负担的经济有效策略。

1. 5.
   讨论

在本研究中，对九种疾病的维生素D希尔标准评估进行了综述：癌症、CVD、高血压/血压、COVID-19、T1DM、T2DM、牙周病、多发性硬化症和痴呆。虽然RCTs在证明维生素D补充降低这些及其他疾病风险方面成功有限，但希尔标准分析表明维生素D以因果方式降低了这些疾病的风险。希尔分析中维生素D的最强证据来自不同人群中的一致性发现、机制、关联强度和生物学梯度。虽然混杂因素也影响这些疾病的风险，但通常可以加以控制。一个重要的问题是血清25(OH)D浓度或太阳UVB剂量指数是否也是除维生素D外其他疾病风险修饰因素的指标。例如，有人提出UV照射可增加血清NO浓度，具有抗菌和降血压效应。然而，对相关文献的检查发现，对维生素D效应的否定主要基于维生素D RCTs或其他维生素D补充研究未能降低疾病风险或临床指标。正如本综述已讨论的，大多数维生素D RCTs并非为维生素D适当设计，维生素D应被视为营养素而非药物。因此，虽然NO可能对某些疾病的风险有影响，但不能被视为维生素D的替代假说因子，特别是对于癌症等通常无季节性发病率变化的疾病。

5.1 希尔标准的优势与局限性

1999年的一篇综述讨论了营养流行病学中因果标准的使用。被认为最重要的五项希尔标准是：关联一致性、关联强度、剂量-反应（生物学梯度）、生物学合理性和时序性。未提及实验验证。关于一致性，有多少研究以及多大比例的研究具有相似结果可能存在差异。关联强度可能不同，有作者建议20%可能足以用于公共卫生指导。剂量-反应存在几个潜在误差来源。对于维生素D，这些包括误分类误差，即参与者按特定时间的血清25(OH)D浓度分类。如果参与者最近才开始补充维生素D，可能发生误分类，因为许多慢性疾病需要数年才能发展。此外，除非浓度经过季节调整，否则参与者可能被误分类。测量误差是另一个问题。25(OH)D浓度测定方法具有不同反应，因此应通过维生素D外部质量评估计划（DEQAS）与液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法进行比较。遗传变异是另一个因素，血清25(OH)D受从太阳UVB剂量和口服摄入到25(OH)D代谢途径中遗传变异的影响。生物学合理性可能受与口服维生素D摄入或血清25(OH)D浓度相关的其他变量的影响。

5.2 证据缺口与未来研究优先事项

临床研究人员应遵循Heaney于2014年概述的营养素指南。关键步骤包括测量潜在参与者的血清25(OH)D浓度，主要纳入浓度较低的参与者，即VDD者。维生素D₃剂量应足够高，以将浓度提升至观察性研究发现与显著改善健康结局相关的值。应在RCT期间测量血清25(OH)D浓度，以检查依从性并确定是否应调整维生素D剂量。数据分析应基于达到的25(OH)D浓度，而非意向性治疗分析。一个很好的例子是塔夫茨大学进行的维生素D与2型糖尿病（D2d）研究。当按意向性治疗分析时，维生素D₃补充的效应不显著。然而，当按维生素D治疗组达到的血清25(OH)D浓度分析时，发现浓度升高至50 ng/mL以上与20–30 ng/mL相比，转化为糖尿病的风险降低，HR为0.29。需要更好地理解肥胖如何影响维生素D在降低疾病风险中的作用。众所周知，肥胖与较低的25(OH)D浓度相关，这是由于维生素D在脂肪组织中的隔离以及体积稀释效应。因此，可以预期肥胖个体需要更高剂量的维生素D才能达到与非肥胖个体相似的血清25(OH)D浓度。虽然这是正确的，但不同的是，这样做并不能提供与非肥胖个体相同的疾病风险降低。例如，在VITAL试验中，服用2000 IU/天维生素D₃使BMI < 25 kg/m²者血清25(OH)D从33.3增至45.9 ng/mL，BMI 25–30 kg/m²者从29.5增至41.4 ng/mL，BMI > 30 kg/m²者从26.7增至38.8 ng/mL。三个达到的25(OH)D浓度之间的癌症风险差异预计非常小。然而，BMI < 25 kg/m²者癌症发病率显著降低25%，而较高BMI者无显著风险降低。

1. 6.
   结论

本综述表明，当通过Bradford Hill标准评估时，累积证据支持维生素D在降低多种慢性疾病风险中的因果作用，包括癌症、CVD、高血压/血压、COVID-19、T1DM、T2DM、牙周病、多发性硬化症和痴呆。最强有力的支持来自一致的观察性发现、生物学上合理的机制、剂量-反应关系以及与维生素D营养素特异性生物学的连贯性。传统随机对照试验常因方法学局限性而未能证实这些获益，如剂量不足、持续时间短，以及依赖分配剂量而非达到的血清25(OH)D浓度。相比之下，反映维生素D状态现实世界变异的良好设计生态学和前瞻性队列研究提供了更相关和稳健的证据。这些发现强调了需要采用适合营养素的研究框架，使用观察性研究而非RCTs来评估营养素，以及优先考虑维持足够血清25(OH)D水平以预防疾病的具有成本效益的公共卫生策略。