《Biomolecules》：Assessment of Aggregation- and Condensation-Prone Regions of Proteins Involved in Neurodegenerative, Neurological and Mental-State Diseases
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经过十余年的发展，基于蛋白质理化性质的各种数据驱动计算方法已被用于评估蛋白质的聚集潜能。现有算法与模型支持以序列为基础的设计策略，预测易于转变为液-液相分离（LLPS）缩合态或固化聚集态（后者可区分为淀粉样与朊病毒样聚集）的区域。本研究开展了一项全面的计算实验
经过十余年的发展，基于蛋白质理化性质的各种数据驱动计算方法已被用于评估蛋白质的聚集潜能。现有算法与模型支持以序列为基础的设计策略，预测易于转变为液-液相分离（LLPS）缩合态或固化聚集态（后者可区分为淀粉样与朊病毒样聚集）的区域。本研究开展了一项全面的计算实验，使用超过40个模型检测已知在神经退行性疾病、某些进行性肌阵挛性癫痫及精神疾病中发生聚集的多种蛋白质氨基酸序列。共分析20种蛋白质，并结合其可能正常和/或毒性功能讨论了聚集或缩合倾向。所报道的大模型集合能够对易于聚集和/或缩合的蛋白进行高精度预测，且此类聚集谱分析可针对任意目标蛋白序列开展。
研究背景与立项依据
蛋白质聚集成淀粉样或朊病毒状态几乎是全部神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症ALS）的特征，多数神经退行病可归为蛋白质病（proteinopathy）。除主要致病蛋白外，继发性蛋白聚集可影响病理传播；聚集现象还扩展至精神分裂症、双相障碍、重度抑郁等精神疾患，并与2型糖尿病、心血管疾病乃至病毒感染后“脑雾”共享部分机制。目前对聚集是原发或继发、正常功能丧失与毒性功能获得如何权衡仍不清楚，且实验筛选聚集热点成本高昂。为此，研究人员选取20种在神经退行病、进行性肌阵挛癫痫（PME）及精神障碍中被报道聚集的蛋白，开展大规模序列水平计算评估，以揭示其缩合/聚集倾向区域（CPRs/APRs）并对照已有实验证据。
主要技术方法
研究人员从UniProtKB获取20种人源蛋白序列，调用超过40种开源预测工具（涵盖缩合、聚集、淀粉样、朊病毒四类），以≥5残基连续命中为热点阈值生成共识预测；对部分蛋白结合PDB或AlphaFold结构，用ChimeraX作三维映射（2个预测器命中标浅色、≥3个标深色）。无湿实验队列，纯计算对照文献实验点验证。
研究结果
引言部分指出，20种蛋白（stefin A/B、cystatin C、α-synuclein、SOD1、malin、laforin、RIP3、CRMP1、TRIOBP1、FUS、tau、TDP-43、DISC1、FABP3、LIMP2、dysbindin 1、hnRNPA1、NPAS3、PRICKLE1）跨越胱抑素家族、RNA结合蛋白、细胞骨架调节子等，生理上收敛于RNA代谢、蛋白降解稳态、BDNF介导突触可塑性及肌动蛋白细胞骨架组织四条通路。材料方法中明确数据集来源与44个程序清单。结果部分显示：全部20种蛋白具聚集/淀粉样倾向，无整体朊病毒倾向；FUS、tau、hnRNPA1、TDP-43强缩合倾向，PRICKLE1、NPAS3、DISC1、RIP3、CRMP1中等，余者弱。计算与实验比对中，stefin B、SOD1（残基101–107等）、α-synuclein（NAC域35–40）、tau（306–378）、TDP-43（C端270–414缩合）、FUS（C端306–311聚集）、hnRNPA1（C端低复杂度域LLPS）等预测区与已发表纤维化/相分离位点吻合；TRIOBP1实验关键区324–348仅FuzzDrop命中，说明预测器间差异。讨论部分强调，前纤维寡聚体共性毒性源于膜插入α螺旋/β桶破坏膜秩序；多预测器共识优于单模型，未来应融入金属结合位点和磷酸化等翻译后修饰信息。结论部分表明，该平台对任意科学或工业兴趣蛋白均可高精度预测缩合/淀粉样及一般聚集区，并结合3D结构提升可解释性，为设计抑制LLPS固化或淀粉样化的小分子提供切入点。论文发表于《Biomolecules》。
