《Cancers》：Closing the Diagnostic Gap in Early-Onset Colorectal Cancer: Red-Flag Symptoms, Screening, and Inherited Risk
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背景/目的：早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer, EOCRC）指在50岁之前确诊的结直肠癌，在许多人群中其发病率正在上升，且通常发生于常规筛查路径之外。我们综合了与风险分层早期检测相关的临床、人口学、家族性和遗传学证据。
背景/目的：早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer, EOCRC）指在50岁之前确诊的结直肠癌，在许多人群中其发病率正在上升，且通常发生于常规筛查路径之外。我们综合了与风险分层早期检测相关的临床、人口学、家族性和遗传学证据。方法：两项核心PubMed检索涵盖2010年1月1日至2026年6月1日发表的文献，并辅以针对性PubMed检索和参考文献列表筛选。本综述引用82篇期刊论文，并对其进行定性综合；未进行正式偏倚风险评估、证据确定性分级或新的定量汇总。结果：EOCRC常累及远端结肠或直肠，表现为便血（hematochezia）、腹痛、排便习惯改变或缺铁性贫血，诊断间隔常达数月。在45–49岁平均风险成年人中，筛查性结肠镜检查具有临床意义的检出率，但通常低于年龄更大者，且直接证据表明其降低发病率或死亡率的证据仍有限。50岁之前，风险随年龄增长而升高；性别和种族或民族仅提供有限的、依赖情境的区分能力。家族史是一致性标志物，但多数病例缺乏已记录的家族聚集性。致病性胚系变异仅解释少数病例，多基因风险评分尚未确立用于常规临床实践。结论：早期检测应结合对警示症状的及时调查、家族史评估、公平的诊断可及性、对EOCRC患者进行胚系检测、级联检测，以及人群特异性模型的前瞻性验证。
主体部分总结
1. 引言
早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer, EOCRC）定义为50岁前确诊的结直肠癌，在多个国家发病率持续上升，而年龄较大成人中，在开展有组织筛查的地区发病率已趋稳或下降。本综述将EOCRC操作性地定义为50岁前确诊的结直肠癌，与EOCRC文献中最常用的年龄阈值一致，但各研究定义存在差异，部分采用<45岁或<55岁的替代标准。美国癌症学会于2018年建议将平均风险结直肠癌筛查起始年龄降至45岁，美国预防服务工作组于2021年5月也采纳类似建议，这影响了45–49岁人群的检出情况，可能增加无症状疾病的识别，但并不改变本综述使用的流行病学定义。尽管相对增幅显著，但EOCRC绝对发病率仍远低于老年人群。国际证据显示，在42个具有高质量登记数据的国家中，88%的国家20–49岁成人结直肠癌发病率上升，中位年增幅为1.45%，而≥50岁成人仅为0.37%。这可能部分反映了有组织筛查和癌前病变切除在老年人群中的预防效应，但也促使人们关注世代特异性机制，包括生命早期累积的环境和行为暴露、肠道微生物组与暴露组改变，以及年龄相关的分子、突变和免疫学差异。前瞻性英国和美国数据提示，更近期出生队列表现出更快的系统性生物学衰老加速，蛋白质组学分析将脂肪组织衰老加速与EOCRC相关联，但这些发现仍处于研究阶段，未确立因果关系。在卫生系统层面，筛查和转诊路径主要围绕老年人群设计，因此需要整合临床警示症状、家族史和遗传易感性的精准化方法，以识别最可能受益于及时诊断评估的年轻成人。
EOCRC面临的特殊诊断挑战在于其常在症状出现后才被诊断，而非通过筛查发现。便血或血便、腹痛、排便习惯改变、腹泻和缺铁性贫血是常见表现，平均或中位诊断间隔约为4至6个月。症状被归因于良性疾病、反复就医和结肠镜检查延迟常有报道，但观察性证据并不能确定这些因素导致了所有诊断延迟。EOCRC较晚发性结直肠癌更常位于远端结肠和直肠，且常在常规筛查路径之外出现，凸显了基于年龄的筛查阈值的局限性。家族聚集性和遗传易感性为早期风险识别提供了补充机会。结直肠癌家族史与EOCRC风险增加一致相关，一级亲属晚期结直肠息肉病史可能进一步细化家族风险评估。DNA错配修复基因、息肉病相关基因及其他癌症易感基因的致病性胚系变异解释了一部分具有临床意义的EOCRC病例，包括一些无明显遗传综合征的病例。多基因风险评分可能进一步分层易感性，但其临床实施及在家族史和既定风险标志物之外的附加价值尚待验证。本叙述性综述综合了临床特征、诊断路径、人口学和家族性标志物以及遗传易感性方面的证据，为风险分层的EOCRC检测和预防提供信息。
与以往分别讨论流行病学、筛查、遗传易感性和诊断延迟等单一方面的综述不同，本综述的独特贡献在于以临床为导向，将症状触发的诊断升级、筛查证据、家族性和遗传性易感性以及实施和公平性考量整合到一个统一的风险分层早期检测框架中。本综述不提出新的定量风险模型，而是综合这些互补的证据流，以确定在年轻成人中可连接早期识别、诊断评估、遗传评估和针对性监测的实用节点。
2. 材料与方法
2.1 研究设计与范围
本叙述性综述审查了与EOCRC早期检测和风险分层相关的临床、解剖学、人口学、家族性和遗传易感性标志物，EOCRC通常定义为50岁前确诊的结直肠癌。本综述在ONCODIR工作包2框架（HORIZON-MISS-2022-CANCER-01）内开展，是源自共享文献识别过程的两个配套叙述性综述之一。本综述重点关注肿瘤部位、筛查和诊断路径、诊断前症状和诊断间隔、年龄、性别和种族或民族、结直肠癌或晚期结直肠息肉家族史、致病性胚系变异和遗传性癌症综合征，以及多基因易感性。可改变的生活方式、代谢、炎症、药物、饮食和社会经济决定因素在配套综述中单独处理。
2.2 文献检索
进行了两项互补的核心PubMed检索，以识别荟萃分析和原始观察性研究，包括队列研究、病例对照研究、前瞻性研究和基于人群的研究。核心检索涵盖2010年1月1日至2026年6月1日发表的文献。核心检索以“早期发病”或“年轻成人”或“50岁以下”等术语与“结直肠癌”及“危险因素”等术语组合，限定荟萃分析类型或观察性研究类型。两项核心检索于2026年6月2日执行，未施加语言限制。此后发表的文献未纳入正式检索结果和证据综合，少量后续发表的文章仅作为背景来源引用。由于核心检索语法以广泛的风险因素术语为中心，必要时通过领域特异性PubMed检索和关键综述及相关原始研究的参考文献列表筛选进行补充。补充检索聚焦于临床特征和红旗症状、诊断间隔和就医情况、筛查和内镜检出率、肿瘤部位、年龄、性别和种族或民族、家族史和家族性结直肠息肉、致病性胚系变异和遗传性癌症综合征，以及多基因易感性等领域。补充程序和参考文献筛选以迭代方式执行，符合叙述性综述设计，未作为独立检索流进行前瞻性记录。
2.3 相关性评估和主题分配
从两项核心PubMed检索获得的记录进行合并和去重。根据标题和摘要筛选与两个配套综述领域之一的相关性，必要时查阅全文以评估主题相关性和解读研究结果。文献被分配到(i)生命历程决定因素和一级预防综述、(ii)临床表现、诊断路径和遗传易感性综述，或(iii)两个综述，取决于每项研究问题所贡献的证据。两项核心检索共识别362条记录，其中23条来自荟萃分析检索，339条来自观察性研究检索，去除7条重复后，355条独特记录通过标题和摘要筛选。最终核心筛选和补充文献识别产生的引文集包含两个配套综述中的114篇独特期刊论文。其中43篇被两个综述共同引用，32篇仅在生命历程决定因素和一级预防综述中引用，39篇仅在本综述中引用。因此，本综述引用了82篇期刊论文。当研究涉及EOCRC、年轻发病结直肠肿瘤或年轻成人晚期结直肠肿瘤，并提供肿瘤部位、筛查或诊断路径、诊断前症状、诊断间隔、人口学标志物、家族史或家族性结直肠息肉、致病性胚系变异、遗传性癌症综合征或多基因易感性证据时，被认为符合纳入条件。
2.4 证据优先化和叙述性综合
证据按领域进行定性组织。对荟萃分析、基于人群的队列、前瞻性研究、大型病例对照研究以及直接将EOCRC与晚发性结直肠癌比较的研究赋予更高权重。当多个出版物涉及相同领域时，对汇总估计、较大样本量、基于人群的设计、主要混杂因素调整以及直接与EOCRC检测或遗传易感性相关的研究赋予更高权重。对回顾性发现、单中心分子研究、预印本和孤立的极端估计进行谨慎解读。证据还根据其在EOCRC通路中的主要作用进行解读，区分与疾病发展或遗传易感性相关的因素、与诊断前检测相关的标志物，以及与诊断路径或延迟相关的特征。这些类别并非相互排斥。未进行正式偏倚风险评估、证据确定性分级或新的定量汇总。
3. 结果
本综述共引用82篇期刊论文，涵盖EOCRC流行病学、临床表现、诊断路径、肿瘤亚部位、人口学标志物、家族史、遗传易感性、监测和卫生系统决定因素。图1总结了临床和遗传易感性框架，表1按领域呈现因素特异性证据。
3.1 解剖分布和临床表型
EOCRC较晚发性结直肠癌更常诊断于远端结肠和直肠，远端肿瘤位置与50岁前诊断相关（OR 1.66）。这种解剖学模式是EOCRC临床表现的一个临床相关特征，可能有助于其症状谱和诊断轨迹。尽管远端/直肠优势的机制尚不完全清楚，但该模式在多个队列中的一致性支持在解读EOCRC异质性和设计风险分层检测策略时考虑肿瘤亚部位。一些队列还报告年轻患者诊断时晚期疾病比例较高，但该模式的大小和一致性在不同人群和医疗情境中存在差异。
3.2 筛查和诊断路径
证据表明50岁前筛查具有临床意义的检出率，但参与率仍然有限。50岁前筛查的证据主要来自结肠镜检查检出率研究，而非筛查与未筛查人群的直接比较。一项对50岁以下无症状平均风险个体接受筛查性结肠镜检查的系统综述和荟萃分析显示，晚期结直肠肿瘤的汇总患病率为2.2%；在45–49岁个体中，晚期肿瘤检出率为3.6%，显示出临床意义的检出率，但略低于50–59岁个体观察到的4.2%。这些发现支持从45岁开始筛查的潜在价值，虽不能直接确立EOCRC发病率或死亡率的降低。50岁前下消化道内镜的证据有限且不一致，观察性关联易受指征混杂影响。基于人群的数据表明，门诊就诊主要在年轻发病结直肠癌诊断前一年增加，此时结直肠癌相关或红旗表现变得更常见，提示诊断升级的机会窗口较窄。约4至6个月的诊断间隔在症状性年轻成人中常见。便血或直肠出血、腹痛和排便习惯改变是常见表现，症状被归因于良性疾病和结肠镜检查前反复就医也有描述，但观察性证据不能确定其为所有诊断延迟的原因。
3.3 诊断前症状和诊断升级
诊断前胃肠道症状和贫血相关发现一致地区分EOCRC病例与对照。腹痛、直肠疼痛、直肠出血、血便和直肠里急后重与EOCRC显示出强关联，尽管部分症状不能明确区分EOCRC与晚发性结直肠癌。贫血，特别是缺铁性贫血、胃肠道出血和肛门或直肠疾病是EOCRC的反复预测因素，常在诊断前记录，支持在这些发现持续存在或无法解释时及时进行诊断评估。预测模型也纳入了医疗利用标志物，如既往内镜和CT就诊情况，但其对EOCRC风险分层的临床效用尚待验证。低血清铁蛋白可能是年轻成人疑似结直肠病理的额外诊断线索，但其在选择内镜评估个体中的作用尚未得到验证，目前仅受回顾性证据支持。
3.4 人口学和情境标志物
在50岁以下成人中，EOCRC风险随年龄增长而逐渐增加。多项研究报告每增加一岁年龄，EOCRC或晚期结直肠肿瘤的几率增加约5%–8%。风险从成年早期到40多岁后期稳步上升，支持年龄分层风险评估和在接近常规筛查年龄时提高警惕。男性在大多数研究中与EOCRC或晚期早发肿瘤风险适度增加相关，汇总估计显示男性风险约高18%，但结果不一致，部分研究报告无关联或男性几率较低。总体而言，性别似乎是一个弱到中等的风险因素，在多变量风险分层模型中最有价值。种族/民族与EOCRC之间的关联在不同人群中不一致。一些汇总分析报告白种人/高加索人群的EOCRC风险高于其他民族群体，而其他研究则识别出非西班牙裔黑人、非西班牙裔亚洲人、非裔美国人或特定区域人群的风险或负担增加。西班牙裔/拉丁裔民族在某些研究中与较低风险相关，而其他研究在调整后未发现独立关联。种族和民族差异在部分分析中考虑代谢和生活方式因素后仍然存在，提示群体结构、环境暴露、医疗可及性和诊断路径的贡献。总体而言，种族和民族可能为EOCRC风险分层提供背景信息，但关联仍具异质性且依赖情境，不应解释为生物学易感性的确定性指标。
3.5 家族史和家族性息肉
结直肠癌家族史是EOCRC最强且最一致的风险因素之一。荟萃分析表明，结直肠癌家族史大约使EOCRC风险增加一倍，大型观察性研究报告了相似估计。当受影响亲属诊断年龄较年轻时、多个一级亲属受影响时，风险增加；部分研究中，当受影响亲属为兄弟姐妹或考虑结肠癌而非直肠癌时，风险也增加。家族史也与50岁前晚期结直肠肿瘤相关。相反，晚期结直肠息肉家族史，特别是晚期腺瘤、多个病变或50岁前诊断的息肉，赋予结直肠癌风险增加，并根据受影响亲属数量呈剂量-反应关系。尽管EOCRC患者比晚发性结直肠癌患者更常报告家族史，但大多数病例发生在无记录的结直肠癌家族史情况下。在一项前瞻性队列中，单独的非结直肠癌家族史与EOCRC风险无独立关联。遗传性易感性贡献显著但不能解释大多数EOCRC，因为仅少数患者携带癌症易感基因的致病性胚系变异。这些发现支持系统评估家族史，包括亲属关系程度、诊断年龄、受影响亲属数量和晚期息肉病史，以指导风险适应筛查和遗传评估。
3.6 遗传易感性和多基因风险
致病性胚系变异对EOCRC风险有实质性贡献，但大多数病例仍无法用已知遗传综合征解释。致病性胚系变异在家族性EOCRC中富集，但也存在于明显散发病例中，涉及DNA错配修复基因、息肉病相关基因和其他癌症易感基因。一项关于Lynch综合征/遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）手术队列的荟萃分析显示，结直肠癌平均发病年龄约为45.5岁，节段性结肠切除术治疗的患者中异时性结直肠癌发生率为22.7%，而广泛性结肠切除术后为4.7%。其他致病性变异已在BMPR1A、MUTYH、POLD1、TP53等基因中鉴定。EOCRC患者也更常发生Lynch相关恶性肿瘤，尽管一些具有MLH1甲基化的早发MSI-H肿瘤在生物学上与经典Lynch综合征不同，且缺乏胚系MLH1突变。除典型结直肠癌基因外，DNA修复、检查点和其他肿瘤发生通路的致病性变异可能促进EOCRC易感性。MCM8、LRP6和PTPN12等基因的罕见变异与Lynch样或家族性EOCRC相关，但证据有限，且解释常因意义不明的变异而复杂化。临床上隐匿的遗传性易感性也可能发生，因为在缺乏典型遗传性癌症综合征标准的EOCRC患者中鉴定出致病性TP53变异。
多基因易感性可能促进EOCRC风险。基于常见结直肠癌相关变异的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）在多项研究中与EOCRC风险相关，关联大小因研究人群和分析方法而异。Archambault等报告PRS最高四分位数与最低四分位数相比，EOCRC几率高3.73倍，在无一级亲属结直肠癌家族史者中增至4.26倍。X. Chen等也发现较高PRS与EOCRC风险之间的独立关联，尽管PRS与年龄的交互作用无统计学显著性。一些证据因此提示PRS对EOCRC的相对关联强于晚发性结直肠癌。然而，PRS在常规EOCRC风险评估中的临床效用尚未确立。与EOCRC相关的遗传位点涉及Wnt信号、细胞周期调控、DNA修复和免疫功能的通路，但单个SNP的证据不一致，仅有限数量的SNP显示出可重复的EOCRC特异性关联。这些差异强调需要在更大队列中进行标准化测量和验证。总体而言，根据国际DIRECt共识，应提供给所有EOCRC患者胚系检测，理想情况下在手术前进行，且不论家族史如何。多基因风险评分可能最终补充胚系检测和家族史评估，但其临床实施仍处于研究阶段，需要前瞻性验证，包括人群可转移性、校准和超越既定风险标志物的附加价值。
4. 讨论
EOCRC预防和早期检测不能仅基于单一年龄阈值。当前最具可操作性的机会在于对症状性年轻成人进行及时诊断升级、系统评估家族性和遗传性风险，以及公平实施风险分层早期检测路径。本综述的关键贡献是将筛查、基于症状的诊断、家族性风险和遗传易感性连接起来，而非将其视为独立策略，从而将EOCRC早期检测构建为跨越临床表现、风险评估、诊断评估、遗传评估和监测的连续统一体。
4.1 筛查、症状触发诊断和风险分层预防
历史上，平均风险结直肠癌筛查在50岁开始，但EOCRC发病率上升及其常在组织化筛查路径之外出现的现象暴露了仅基于年龄的资格标准的局限性。在筛查始于50岁的环境中，诊断、早期检测和生存率在该阈值附近的突然增加提示潜在的筛查边界效应，即临床前癌症在常规资格之前未被检测。本综述考虑的标志物在临床路径中占据不同位置。家族性、人口学和遗传标志物主要提供易感性和风险分层信息，而红旗症状和贫血相关发现主要与诊断前检测相关，就医或归因于良性疾病则更直接地与诊断路径和潜在延迟相关。年轻和年长成人之间结直肠癌发病率的分化不应被解读为单一年龄特异性因果机制的证据，而可能反映了近期世代生命历程暴露的变化与老年人群中有组织筛查的预防效应的综合影响。应优先改进对持续警示症状的识别、及时获得诊断性结肠镜检查、系统评估家族性和遗传性易感性，以及制定更好校准和公平的风险适应筛查标准。同时，老年人群中结直肠癌的绝对负担要大得多，必须继续作为预防和卫生保健规划的核心。早期筛查可能减少选定人群的晚期疾病，但EOCRC相对较低的绝对发病率限制了广泛扩大人群筛查的效率。近期挑战不仅是确定最佳筛查年龄，还包括减少症状性年轻成人的诊断评估延迟。识别症状群、缺铁性贫血和反复就诊可能有助于在初级保健中更早升级诊断。任何筛查年龄降低的有效性还取决于公平实施、参与率以及及时获得诊断性结肠镜检查和下游护理。风险分层方法可能提供替代或补充通用年龄策略的方案。在年轻成人中，潜在有用的输入包括<50岁范围内的年龄、红旗症状、贫血相关发现、既往就医情况、结直肠癌或晚期结直肠息肉家族史以及经过验证的遗传风险标志物。评估可通过记录亲属关系程度、诊断年龄、受影响亲属数量和亲属中晚期或早发息肉的存在而加强。然而，提议的决策支持工具需要前瞻性验证、融入电子健康记录、临床医生接受度以及与临床指南保持一致。
4.2 遗传风险和遗传评估
EOCRC预防在遗传性和高风险环境中特别具有挑战性，因为仅基于年龄的阈值和家族史是不够的。由于临床上隐匿的遗传性易感性不能通过缺乏家族聚集而可靠排除，国际DIRECt共识建议向所有EOCRC患者提供胚系检测，理想情况下在手术前进行，以告知临床管理和家族监测。遗传风险估计的证据仍具有异质性，来自观察性队列、遗传学研究以及具有不同转诊和检测实践的人群。在高外显率综合征如Peutz–Jeghers综合征中，最佳监测时间和强度仍不确定，当前策略可能仍无法在一些年轻个体中预防或早期检测恶性肿瘤。EOCRC富集于DNA错配修复基因、息肉病相关基因和其他癌症易感基因的致病性胚系变异，但大多数病例在临床分类上仍为散发性，缺乏已知遗传综合征。家族史，特别是兄弟姐妹史和结直肠息肉家族史，可能在年轻发病和更近期出生队列中发挥更强的相对效应。多基因风险评分可能最终补充家族史和单基因检测，但其增量临床价值、人群可转移性、校准和实施要求仍有待确定。新兴体细胞和转录组特征可能最终细化EOCRC的生物学分类和分层，但其诊断前风险评估的临床效用尚未得到证实。基于本综述综合的证据，我们提出一个风险分层临床路径，整合症状评估、个体风险评估、诊断或筛查结肠镜检查、胚系检测以及50岁以下成人的后续监测（图2）。该建议框架旨在作为支持早期识别和个体化风险评估的概念性方法，而非规范性临床算法。
4.3 病变或癌症后的监测
风险降低不限于初始检测。证据表明，仅基于结直肠癌发病年龄较小而加强切除后监测可能不合理，提示年龄单独不足以证明缩短结肠镜检查间隔。生存者护理也可能需要适应年龄特异性第二原发恶性肿瘤风险，支持EOCRC意识的长期随访策略。早发和晚发结直肠癌之间的比较生存估计在不同环境中有所不同，强调对年龄相关结果进行情境特异性解读的必要性。
4.4 公平和实施
筛查有效性不仅取决于资格标准，还取决于可及性、及时性、诊断能力和下游护理质量。EOCRC结局中持续的种族和民族差异凸显了解决诊断评估、治疗提供和随访护理可及性不平等的干预需求。这些差异不应仅被解释为种族或民族特异性生物学易感性的证据，因为观察到的差异也可能反映群体结构、环境暴露、医疗可及性、社会经济状况以及诊断和治疗路径的差异。系统级差距，包括一些年轻人群中治疗启动延迟和治疗连续性降低，可能进一步削弱早期检测的潜在益处。预测模型和遗传工具必须在不同人群和医疗环境中进行验证，而非从代表性狭窄的队列中推断。这一局限性对低收入和中等收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）尤其相关，这些国家在证据基础中代表性不足。筛查基础设施、结肠镜检查可及性、基因检测可用性、转诊路径、癌症登记和医疗资源方面的差异可能影响观察到的风险模式以及所提议早期检测策略的可行性。因此，未经当地验证和调整，不应假设这些发现直接可转移至LMIC环境。更广泛地说，主要源自老年人群的指南中的证据缺口限制了其对EOCRC的适用性，并强调需要与年龄相关的检测、监测和管理数据。在欧洲，有组织的基于年龄的结直肠癌筛查仍是人群预防的基础，但EOCRC常在常规资格阈值以下出现。本证据支持在初级保健中系统记录家族史（包括晚期结直肠息肉）、及时转诊遗传评估，以及对具有红旗症状或贫血相关发现的年轻成人进行快速诊断升级，从而补充而非替代既定程序。这些措施符合欧洲战胜癌症计划和2022年理事会关于癌症筛查的建议，同时解决各卫生系统中早期诊断和随访护理可及性的持续不平等。总体而言，现有证据支持EOCRC预防和早期检测的分层方法：对具有红旗症状或贫血相关发现的年轻成人进行快速诊断升级；结构化家族史评估（包括晚期结直肠息肉）；对受影响患者进行适当的胚系评估；以及包含临床和遗传标志物的多变量风险模型的前瞻性验证。鉴于EOCRC在许多人群中绝对发病率较低，针对性策略可能最终比普遍降低筛查阈值更有效，前提是公平实施并在真实世界临床环境中进行测试。
4.5 优势和局限性
本叙述性综述使用两项核心PubMed策略，针对2010年1月1日至2026年6月1日发表的荟萃分析和观察性EOCRC研究，并通过针对性PubMed检索和参考文献列表筛选进行补充。其按临床相关领域（肿瘤部位、筛查、诊断前临床特征和诊断检查、年龄、性别、种族或民族、家族史和遗传易感性）进行结构化组织，支持与早期检测和风险分层相关因素的综合合成。纳入异质性终点，包括EOCRC发病率、晚期肿瘤、诊断前症状、筛查检出率、遗传易感性和部分临床结局，可能限制领域间的直接可比性。尽管文献识别和主题分配遵循结构化过程，但本工作被设计为叙述性而非系统性综述。补充识别程序是迭代的且未单独量化。未进行正式偏倚风险评估、证据确定性分级或新的定量汇总，可能遗漏了核心检索术语或补充程序未捕获的相关研究。基础证据在EOCRC定义、暴露和预测因素确定、协变量调整和结局定义方面仍具有异质性，限制研究间的直接可比性。多个领域的证据仍不均衡，零或矛盾的结果可能反映功效不足、错误分类、残余混杂、医疗可及性差异或人群特定情境，而非真正无关联。本综述被设计为与关于EOCRC可改变代谢、生活方式、炎症、药物和社会经济决定因素的单独综述配套的叙述性综合。尽管使用基于范围的选择和独立起草以最小化重叠，但临床、家族性和可改变决定因素之间的一些概念交叉不可避免。来自西方和其他高收入卫生系统的证据占主导地位，也可能限制研究结果对LMIC环境的普遍性。未来研究应优先在代表性不足的人群和卫生系统中进行验证。缺乏正式偏倚风险评估也限制了对个体关联解释的强度，特别是考虑到观察性证据的实质性贡献。因此，研究结果应被视为结构化叙述性综合，而非因果效应的估计。
5. 结论
EOCRC在多个临床相关维度上与晚发性结直肠癌不同。年轻患者更常表现为远端或直肠肿瘤和症状驱动的诊断路径，且诊断时可能更可能为晚期疾病，凸显了刚性年龄筛查阈值的局限性以及及时评估红旗症状的重要性。在<50岁年龄范围内，风险随年龄逐渐增加，而性别提供较弱的区分度，种族或民族应被解读为情境依赖信息而非确定性生物学标志物。家族史仍是最强的风险标志物之一，特别是当亲属在较年轻年龄受影响、多个亲属受影响或存在晚期结直肠息肉时。然而，许多EOCRC病例发生在无记录的家族史情况下，支持需要更广泛的风险评估。遗传易感性具有异质性：胚系致病性变异对风险有实质性贡献，而多基因风险可能提供额外研究导向的分层，但尚未确立用于常规临床实践。总体而言，有效的EOCRC预防和早期检测可能需要整合症状、年龄、肿瘤分布、家族性和遗传风险以及当地适当的筛查策略的综合方法。
