乳腺癌化疗期间新发CT检出肺部异常：频率、影像特征及累积暴露关联

《Cancers》：New CT-Detected Pulmonary Abnormalities During Breast Cancer Chemotherapy: Frequency, Imaging Features, and Cumulative-Exposure Associations

　　

背景：本研究旨在量化乳腺癌化疗期间新发CT检出肺部异常的频率和影像特征，并探讨其与累积环磷酰胺和紫杉醇暴露的关系。方法：这项单中心回顾性研究纳入了223名患者，这些患者根据疫情早期感染控制政策接受了治疗中胸部CT检查。新发CT检出肺部异常被定义为治疗中CT上出现的新发现，而预处理分期CT上不存在这些发现。累积环磷酰胺（C）和紫杉醇（T）剂量（mg/m²）根据治疗中CT之前的治疗周期计算，并分别以1800和960 mg/m²为界进行二分类。使用Firth惩罚逻辑回归评估相关性。结果：223名患者中有34名（15.2%）检出新发CT肺部异常。在25例CT阳性且CT报告足够详细的患者中，斑片状影（14/25，56.0%）和磨玻璃影（11/25，44.0%）是最常见的发现。与低环磷酰胺和紫杉醇等效暴露的患者相比，联合暴露类别显示出更高的CT检出结果几率。在Firth模型中，环磷酰胺>1800 mg/m²与CT检出结果相关（调整后比值比（OR）2.38，95% CI 1.06–5.71；p = 0.036），而紫杉醇等效暴露>960 mg/m²（OR 2.46，95% CI 0.86–6.80；p = 0.092）和年龄≥60岁（OR 2.08，95% CI 0.91–4.62；p = 0.083）无统计学显著性。结论：乳腺癌化疗期间新发CT检出肺部异常常见（15.2%）。在多变量分析中，较高的累积环磷酰胺暴露与CT检出结果相关。需要前瞻性纵向研究来阐明这些异常的临床意义及因果关系。

化疗是乳腺癌系统性治疗的基石，但细胞毒性药物引起的肺损伤日益受到重视。化疗相关肺损伤可表现为间质性肺炎、机化性肺炎、弥漫性肺泡损伤、肺水肿、肺出血及胸膜、气道和血管受累，严重时可进展为纤维化。其影像学和临床表现缺乏特异性，临床诊断需排除感染、肿瘤进展或淋巴管播散、心源性肺水肿、放射性损伤及其他药物相关肺炎。既往乳腺癌治疗相关肺损伤的研究主要集中于放疗，而单纯化疗期间新发肺部异常的发生率、影像模式及其与累积药物暴露的关系尚不清楚。此外，COVID-19疫情期间磨玻璃影与病毒性肺炎的重叠进一步增加了判读难度。因此，以治疗前CT为个体基线进行对照，对于识别治疗中出现的异常至关重要。基于此，北京大学肿瘤医院的研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入2020年2月5日至5月15日期间因乳腺癌接受化疗并按照疫情感染控制政策完成治疗中胸部CT的223例患者，将治疗中CT与治疗前分期CT进行比较，以新发CT检出肺部异常作为研究终点，并分析其与累积环磷酰胺和紫杉醇等效暴露的关联。研究发现15.2%的患者出现了新发CT检出肺部异常，多变量分析显示累积环磷酰胺暴露>1800 mg/m²与终点独立相关。该研究提供了乳腺癌化疗期间治疗相关肺部异常的CT影像学描述，为后续前瞻性验证提供了基础。论文发表于《Cancers》。

研究人员采用的主要技术方法包括：基于单中心回顾性队列（北京大学肿瘤医院223例乳腺癌患者），在疫情入院时强制行非增强胸部CT，并与治疗前分期CT配对比较以判定新发异常；按照CT前实际完成的化疗周期计算累积环磷酰胺和紫杉醇等效剂量，并以1800 mg/m²和960 mg/m²为阈值二分类；采用Firth惩罚逻辑回归进行多变量分析，校正年龄、环磷酰胺累积暴露和紫杉醇等效暴露；敏感性分析包括排除确诊耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）病例、年龄作为连续变量以及加入化疗开始至CT间隔以评估时间混杂；影像学报告由放射科医师双重审阅。

研究结果如下：

3.1 化疗期间CT检出肺部异常：在223例患者中，34例（15.2%）出现新发CT检出肺部异常。仅少数患者有临床症状，最常见的表现为发热和咳嗽。在25例有详细CT报告的阳性病例中，斑片状影14例（56.0%），磨玻璃影11例（44.0%），线样/条索影5例（20.0%），结节状影3例（12.0%），肺不张样改变2例（8.0%），实变2例（8.0%）。这表明化疗期间新发肺部异常在无症状患者中并不少见。

3.2 根据CT状态的临床和治疗特征：CT阳性组中位年龄52.5岁（四分位距[IQR] 46.0-61.0），CT阴性组50.0岁（IQR 42.0-57.0），差异无统计学意义（p=0.172）。两组分子分型分布无显著差异（p=0.884）。CT阳性组从最近一次化疗至CT的间隔显著长于CT阴性组（1.5天 vs 0天，p<0.001），而化疗开始至CT间隔、CT前周期数差异无统计学意义。吸烟史和既往肺部疾病史均少见。

3.3 累积化疗暴露与CT检出肺部异常的关联：单变量分析显示，环磷酰胺>1800 mg/m²（比值比[OR] 1.71，95% 置信区间[CI] 0.82-3.59；p=0.152）和紫杉醇等效暴露>960 mg/m²（OR 1.56，95% CI 0.62-3.93；p=0.347）均与CT检出结局呈正相关但未达统计学意义。联合分析中，低环磷酰胺/高紫杉醇组（OR 3.29，95% CI 1.05-10.32；p=0.050）和高环磷酰胺/低紫杉醇组（OR 2.72，95% CI 1.09-6.78；p=0.036）的几率均升高，但双高组样本量过小，无法合理解释。

3.4 多变量调整后累积化疗暴露与CT状态的相关性：在包含年龄≥60岁、环磷酰胺>1800 mg/m²和紫杉醇等效>960 mg/m²的Firth惩罚逻辑回归模型中，环磷酰胺>1800 mg/m²与CT检出结局独立相关（调整后OR 2.38，95% CI 1.06-5.71；p=0.036）。紫杉醇等效暴露>960 mg/m²（OR 2.46，95% CI 0.86-6.80；p=0.092）和年龄≥60岁（OR 2.08，95% CI 0.91-4.62；p=0.083）未达到统计学显著水平。年龄作为连续变量时，每增加10岁OR为1.35（p=0.105），环磷酰胺估计值仍显著（OR 2.41，p=0.034），支持环磷酰胺关联的稳健性。

讨论部分：研究人员将本研究结果与放疗相关肺炎文献进行了对比，指出本研究中15.2%的检出率高于基于症状性肺炎的报道，主要归因于CT筛查不依赖症状，可能捕获临床轻微的异常。然而，这种更敏感的检测是否能通过早期干预转化为临床获益，因未收集影像窗口之外的结局而无法判断。环磷酰胺累积暴露与CT检出结局的相关性在加入化疗开始至CT间隔后明显减弱（调整后OR从2.38降至1.93，p=0.173），且环磷酰胺累积暴露与时间间隔仅弱相关（Spearman ρ=0.190），紫杉醇等效暴露与时间间隔强相关（ρ=0.754），因此需谨慎解读为直接的剂量-效应关系，提示可能存在治疗时间混杂。研究局限性包括：事件数仅34例，多变量模型只能纳入三个协变量；感染残余混杂不能完全排除；采用常规临床双读而非设盲研究重读，未量化观察者间一致性；仅依赖单次治疗中CT，可能遗漏后续发生的异常或短暂异常。

结论部分：在223例乳腺癌化疗患者中，