《Cancers》：Current and Emerging Therapies in Primary Vitreoretinal Lymphoma: A Narrative Review
编辑推荐：
本综述旨在全面概述目前可用于原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma, PVRL）的治疗方法，并评估可能改善患者预后的新兴治疗策略。研究人员在PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus等数据库中进行了
本综述旨在全面概述目前可用于原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma, PVRL）的治疗方法，并评估可能改善患者预后的新兴治疗策略。研究人员在PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus等数据库中进行了全面的文献检索，检索时间截至2026年，检索词包括“原发性玻璃体视网膜淋巴瘤”“玻璃体腔内甲氨蝶呤”“利妥昔单抗”“放射治疗”“靶向治疗”和“免疫治疗”。符合条件的出版物包括随机对照试验、前瞻性和回顾性研究、观察性研究、系统综述、相关临床指南、病例系列和病例报告。研究由两名评审员独立筛选和评估。当前的治疗策略包括玻璃体腔内化疗、基于全身性大剂量甲氨蝶呤的方案以及放射治疗，可单独或联合使用。虽然玻璃体腔内治疗可提供有效的局部疾病控制，但无法解决隐匿性或随后的中枢神经系统（central nervous system, CNS）播散问题，因此在部分患者中需要采用全身治疗。近年来，对PVRL病理生理学（包括MYD88突变和白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）信号通路的作用）的深入理解，为靶向和免疫调节疗法的发展奠定了基础。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、免疫调节药物和免疫检查点抑制剂等药物在早期临床研究中已显示出令人鼓舞的结果，尤其是在复发或难治性疾病中。尽管诊断技术不断进步，但由于PVRL表现异质性高、复发率高且常进展为CNS受累，其管理仍具有挑战性。
**1. 引言**
原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma, PVRL）是一种罕见的高级别结外淋巴瘤，主要由弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）演化而来，被认为是原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）谱系的一部分。该病主要累及玻璃体、视网膜和视网膜下腔，常伪装为慢性葡萄膜炎，导致诊断延迟。诊断通常需要结合临床怀疑、细胞学分析、免疫组织化学、流式细胞术和分子检测。眼内白细胞介素-10水平升高及IL-10/白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）比值大于1支持PVRL诊断；MYD88突变，尤其是MYD88 L265P，已成为有价值的诊断标志物，可通过等位基因特异性PCR或微滴数字PCR在玻璃体样本及房水游离DNA中检测。靶向二代测序可识别MYD88、CD79B、PIM1等基因的反复改变，液体活检有望补充传统诊断方法并指导靶向治疗，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）抑制剂的应用。尽管诊断手段不断进步，PVRL的最佳管理仍存在争议，现有策略包括玻璃体腔内治疗、全身化疗和放疗，但缺乏标准化指南，且复发率高、治疗相关毒性明显。近年来对其分子和免疫通路理解的加深推动了靶向和免疫治疗策略的发展。
**2. 材料与方法**
研究人员在PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus等数据库中检索截至2026年发表的文献，检索词涵盖“原发性玻璃体视网膜淋巴瘤”“玻璃体腔内甲氨蝶呤”“利妥昔单抗”“放射治疗”“全身化疗”“靶向治疗”“干细胞移植”“BTK抑制剂”“来那度胺”“CAR-T”和“免疫治疗”。纳入标准包括患有孤立性PVRL或合并PCNSL的成人患者，并评估局部、全身、联合、维持或新兴治疗的疗效。纳入的文献类型包括随机对照试验、前瞻性和回顾性研究、观察性研究、系统综述、临床指南、病例系列和病例报告。研究由两名评审员独立筛选和评估，最终纳入41项研究。由于研究人群、治疗方案、反应定义和随访时间存在显著异质性，未进行定量荟萃分析，而是按治疗类别进行叙述性综合。
**3. 当前治疗模式**
PVRL的最佳管理仍存在争议，多数证据来自回顾性、非对照研究，证据确定性低。目前尚无完成的前瞻性随机对照试验确立局部、全身或联合治疗作为一线策略的优效性。2024年EHA–ESMO临床实践指南推荐，对适合全身化疗的PVRL患者采用以大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HD-MTX）为基础的诱导化疗；若需快速控制眼内病变，可加用玻璃体腔内甲氨蝶呤。对不适合全身化疗或有禁忌证的患者，局部治疗（玻璃体腔内MTX和眼部放疗）是可接受的一线选择。治疗方案应在多学科团队中个体化制定，考虑CNS受累情况、单双侧眼病、年龄、体能状态、肾功能、合并症及既往治疗等因素。
**3.1. 玻璃体腔内治疗**
**3.1.1. 甲氨蝶呤**
甲氨蝶呤（methotrexate, MTX，400 μg/0.1 mL）是研究最充分的玻璃体腔内药物，常用“强化-巩固-维持”方案。Frenkel等的经典方案共25次注射，一年内完成，可获得较高的完全缓解率。Zhou等提出的改良方案将注射次数减少至7次，所有患眼达到完全临床缓解，中位无进展生存期和总生存期分别为20.8个月和29.3个月，未报告严重并发症。此外，玻璃体腔内MTX可快速显著降低房水IL-10水平，提示IL-10可作为监测治疗反应的辅助生物标志物。
**3.1.2. 利妥昔单抗**
利妥昔单抗（rituximab, RTX，1 mg/0.1 mL）是抗CD20单克隆抗体，因绝大多数PVRL为DLBCL，RTX成为有吸引力的局部治疗选择。Larkin等的多中心回顾性研究纳入34例患者的48只眼，CR率为64.6%，部分缓解率为22.9%。Kakkassery等的研究显示，按需给予玻璃体腔内RTX可显著减少玻璃体混浊并改善视力，未报告严重并发症。然而局部复发仍较常见，常需重复注射，因此许多中心采用RTX联合MTX或作为包含全身化疗和放疗的多模式治疗的一部分。
**3.2. 全身化疗**
PVRL的全身治疗主要借鉴PCNSL方案，HD-MTX为基础的化疗是基石，可透过血脑屏障和血视网膜屏障在眼内达到治疗浓度。诱导阶段常用HD-MTX联合阿糖胞苷、塞替派及RTX（MATRix方案），尤其适用于年轻、体能状态好的患者；但该方案在孤立性PVRL中的证据有限。对于老年或有合并症者，常选用强度较低的HD-MTX方案。全身化疗在孤立性PVRL中能否预防CNS播散并改善生存尚不明确，部分回顾性研究显示全身治疗并未显著改善无进展生存期或总生存期，且可增加毒性。
**3.3. 放射治疗**
放疗适用于局限性眼病、复发性淋巴瘤或不能耐受全身化疗的患者，常用剂量为30–50 Gy，中位36 Gy。日本多中心研究显示，中位剂量41 Gy的放疗（常联合化疗）在15例患者中使13例达到完全缓解，2年总生存期和无病生存期分别为74%和58%，但预防性颅脑照射未降低CNS复发风险。质子束治疗具有良好的剂量适形性，但在PVRL中的直接证据有限。放疗可提供有效的局部肿瘤控制，但现有研究多为小样本回顾性设计。
**3.4. 联合治疗**
鉴于CNS播散率高，联合治疗日益常用。Hashida等的回顾性研究表明，局部治疗联合全身HD-MTX可显著延长CNS复发前时间。Kaburaki等的前瞻性队列采用RTX、HD-MTX、玻璃体腔内MTX联合低剂量全脑放疗（23.4 Gy）及大剂量阿糖胞苷，中位随访40个月时4年CNS进展累计发生率仅10%。Soussain等的研究证实，大剂量化疗后自体干细胞移植可为复发/难治性PCNSL和PVRL患者提供疾病控制和生存获益。Chen等的研究显示，不含全身化疗的联合方案（玻璃体腔内MTX联合zanubrutinib-RTX）在孤立性PVRL中获得较高完全缓解率，安全性良好。当前指南推荐根据患者年龄、体能状态、疾病范围、CNS受累及耐受性制定个体化联合治疗策略。
**4. 结局与预后**
高达90%的PVRL患者最终会发生CNS病变，这是主要死亡原因。局部治疗可获得80%–90%以上的眼内完全缓解率，但局部控制不一定转化为长期缓解。孤立性PVRL患者的中位总生存期约为5年。Kaburaki等报道的联合方案达到4年无进展生存率74.9%和4年总生存率86.3%。玻璃体腔内治疗不能预防CNS疾病，全身HD-MTX的获益不明确且需权衡毒性。预后不良因素包括高龄、双侧眼受累、诊断延迟及CNS受累。玻璃体IL-10水平与肿瘤负荷相关，且高水平与较差的临床结局相关，系列IL-10监测可能有助于评估疾病进展和治疗反应。
**5. 新兴疗法**
**5.1. 靶向治疗**
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKis）因PVRL常存在CD79B和MYD88突变而受到关注。Guan等的前瞻性II期研究中，伊布替尼单药治疗10例PVRL患者，1个月时疾病控制率90%，完全缓解率70%。联合治疗可提高完全缓解率，但严重毒性增加。MYD88 L265P单独存在可能介导BTKi耐药。来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）在复发/难治性PCNSL和PVRL中显示出疗效，但复发率仍较高。PI3K/mTOR抑制剂（如替西罗莫司、布帕利西布）疗效有限；组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合RTX和HD-MTX在新诊断PCNSL中显示出高缓解率和良好耐受性。XPO1抑制剂塞利尼索可透过血脑屏障，已在复发/难治性DLBCL中获批。BCL-2抑制剂（如维奈克拉）与免疫化疗联合在BCL-2高表达的DLBCL中显示出初步疗效。IRAK4抑制剂emavusertib联合伊布替尼在复发/难治性PCNSL中客观缓解率达50%，且安全性可接受。
**5.2. 免疫治疗**
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1信号增强抗肿瘤免疫。纳武利尤单抗和信迪利单抗在复发/难治性或新诊断PCNSL中显示出良好活性，但需警惕免疫相关不良事件。格菲妥单抗是一种具有2:1构型的CD20×CD3双特异性抗体，可检测到其在脑脊液中的分布，在复发/难治性PCNSL患者中显示出临床改善和可控的毒性。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法在复发/难治性PCNSL中的客观缓解率约为58%–80%，多数患者可达到完全缓解，细胞因子释放综合征和神经毒性多为可控。2026年2月，美国FDA已移除axicabtagene ciloleucel（Yescarta）说明书中排除PCNSL的限制，但其在孤立性PVRL中的证据仍有限。
**6. 挑战与争议**
PVRL的罕见性限制了大样本前瞻性研究和随机临床试验的开展，大多数治疗建议基于回顾性分析或PCNSL治疗经验的外推。孤立性PVRL的最佳治疗方式仍无共识，局部治疗虽能有效控制眼内病变，但不能预防CNS受累；全身HD-MTX能否降低CNS复发风险的结果尚不一致。BTKis、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和CAR-T等新疗法的确切作用因患者数量少、随访期短和缺乏对照研究而仍未明确。未来需要多中心前瞻性试验以建立标准化治疗算法，并优化长期疾病控制与毒性管理。
**7. 结论**
尽管诊断技术不断进步，PVRL的管理仍因表现异质性高、复发率高和频繁进展至CNS受累而面临挑战。未来研究应聚焦于多中心前瞻性研究、生物标志物驱动的风险分层以及新靶向和免疫疗法的整合，以改善这一罕见淋巴瘤患者的长期结局和生活质量。
