《Cancers》：Impact of Residual Mediastinal Nodal Disease After Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer
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背景/目的：近年来，新辅助化疗免疫治疗联合手术改善了II/III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。然而，化疗免疫治疗后残余纵隔淋巴结疾病的预后影响仍未得到充分定义，尤其是随着国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）第9版淋巴结亚分类的引入。
背景/目的：近年来，新辅助化疗免疫治疗联合手术改善了II/III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。然而，化疗免疫治疗后残余纵隔淋巴结疾病的预后影响仍未得到充分定义，尤其是随着国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）第9版淋巴结亚分类的引入。方法：本回顾性研究纳入了90例连续收治的临床淋巴结阳性（cN1-2）可切除局部晚期NSCLC患者，这些患者接受了新辅助化疗免疫治疗后行根治性切除。根据术后病理淋巴结状态分析无病生存期（DFS）。淋巴结状态采用UICC/AJCC第8版（ypN0、ypN1、ypN2）评估，并根据第9版（ypN0、ypN1、ypN2a、ypN2b）进行重新分类。术后残余淋巴结疾病被定义为基线临床淋巴结阳性（cN+）患者中存在残余病理淋巴结受累（ypN+）。结果：该队列包含90例患者（60%为男性，中位年龄63岁[四分位距（IQR）58–69]）。新辅助治疗后，手术显示53例（58.9%）患者达到病理淋巴结清除，37例（41.1%）存在残余淋巴结疾病（ypN1，n = 16 [17.8%]；ypN2a，n = 15 [16.7%]；ypN2b，n = 6 [6.7%]）。DFS根据术后淋巴结状态存在显著差异（总体log-rank p < 0.001），随着残余淋巴结负荷增加，预后逐渐恶化。结论：新辅助化疗免疫治疗和手术后残余淋巴结疾病根据其解剖范围与进行性较差的无病生存期相关。UICC/AJCC第9版分期系统提供了临床相关的预后分层，支持进一步研究纵隔再分期和术后治疗策略。
论文解读：新辅助化疗免疫治疗后残余纵隔淋巴结疾病对非小细胞肺癌预后的影响
**研究背景与问题**
全球范围内，肺癌仍是癌症相关死亡的首要原因。对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC），解剖性切除联合纵隔淋巴结清扫是标准治疗，但单纯手术后的复发率可高达55%。新辅助或辅助化疗仅能将5年总生存率提高5%–15%。免疫检查点抑制剂的问世改变了晚期NSCLC的治疗格局，并推动了免疫治疗向早期阶段的整合。在可切除NSCLC中，新辅助免疫治疗联合铂类化疗已迅速改变治疗模式，CheckMate 816、KEYNOTE-671和AEGEAN等随机III期试验显示，新辅助化疗免疫治疗可显著提高主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）率，并改善无事件生存期和总生存期。然而，既往前瞻性试验主要报告整体ypN降期和病理缓解率，未将残余肺门或纵隔疾病与完全淋巴结清除进行区分，导致持续性N1/N2疾病的生存意义仍不清楚。在免疫治疗时代之前的诱导化疗或放化疗后，持续性纵隔淋巴结疾病始终与较差生存相关。尽管免疫治疗时代的回顾性分析显示MPR和pCR与较好预后相关，但残余淋巴结疾病的预后影响仍缺乏充分描述。尤其值得注意的是，这些研究均采用UICC/AJCC第8版分期系统对淋巴结疾病进行分类，未区分第9版（2025年1月后实施）提出的单站与多站纵隔疾病。因此，新辅助化疗免疫治疗和手术后，这些新的N2亚分类的预后意义尚未明确。
**研究目的与开展的研究**
针对上述知识空白，本研究旨在评估根据术后病理淋巴结状态分层的无病生存期（DFS），采用UICC/AJCC第8版和第9版淋巴结分类系统，并分析病理缓解与DFS的关系、建立整合风险分层，以及识别与残余纵隔淋巴结疾病相关的临床和病理因素。研究在维也纳医科大学胸外科开展，纳入2017年1月1日至2025年6月30日期间连续收治的90例临床淋巴结阳性（cN1-2）可切除II–III期NSCLC患者，所有患者均接受新辅助化疗免疫治疗后行根治性切除。研究经伦理委员会批准，因回顾性设计豁免知情同意。
**主要技术方法**
研究为单中心回顾性队列研究。主要分析方法包括：采用Kaplan–Meier法和log-rank检验估计并比较不同术后病理淋巴结状态及病理反应组的DFS；采用Cox比例风险回归模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），多变量模型限于包含残余纵隔淋巴结疾病（ypN2 vs. ypN0/ypN1）和客观病理反应（pCR/MPR vs. 无客观反应）的双变量Cox模型；采用logistic回归分析探索残余纵隔淋巴结疾病的关联因素，多变量模型限于基线临床淋巴结状态（cN2 vs. cN1）和预处理PD-L1表达以减少过拟合。淋巴结状态按UICC/AJCC第8版（ypN0、ypN1、ypN2）和第9版（ypN0、ypN1、ypN2a、ypN2b）分类。所有手术标本由经验丰富的胸科病理医师评估。
**研究结果**
3.1 患者与人口学特征：队列包括90例患者，54例男性（60.0%），中位年龄63岁（IQR 58–69）。腺癌52例（57.8%），鳞状细胞癌38例（42.2%）。临床分期IIB 8例（8.9%）、IIIA 32例（35.6%）、IIIB 50例（55.6%）。基线cN1 24例（26.7%），cN2 66例（73.3%）。治疗以帕博利珠单抗（KEYNOTE-671围手术期策略）为主（56.7%），纳武利尤单抗（CheckMate 816新辅助策略）占42.2%，度伐利尤单抗（AEGEAN围手术期策略）占1.1%。新辅助治疗中位周期数为3（IQR 3–4）。新辅助治疗期间严重不良事件发生于9例（10.0%），均未妨碍后续根治性手术。中位新辅助治疗结束至手术间隔为5.6周。开胸手术72例（80.0%），胸腔镜手术18例（20.0%）。肺叶切除最常见（76.7%），全肺切除14.4%，双叶切除6.7%，气管隆突切除2例（2.2%）。术后并发症15例（16.7%），以长时间漏气最常见（7.8%）。
3.2 残余淋巴结疾病：80例（88.9%）通过EBUS-TBNA组织学确诊淋巴结受累。新辅助治疗后，53例（58.9%）达到ypN0，37例（41.1%）存在残余淋巴结疾病（ypN1或ypN2）。ypN1 16例（17.8%）。按第8版，ypN2 21例（23.3%）；按第9版，ypN2a（单站受累）15例（16.7%），ypN2b（多站受累）6例（6.7%）。切除淋巴结中未发现结外侵犯。
3.3 淋巴结产量与清扫范围：中位切除淋巴结数11枚（IQR 8–17），其中N2中位数7枚、N1中位数4枚。残余淋巴结疾病患者中位切除14枚，ypN0组为11枚（p = 0.140）。残余疾病患者中位阳性淋巴结数为2枚（IQR 1–3），中位淋巴结比率（LNR）为0.17。
3.4 按残余淋巴结疾病分层的无病生存期：中位随访16.9个月，共发生20次DFS事件（18次复发，2次无复发死亡）。按第8版分类，DFS随残余淋巴结疾病增加呈阶梯式下降（ypN0、ypN1、ypN2；总体log-rank p = 0.001）。ypN0组中位DFS未达到，ypN1为64.8个月（95% CI 10.2–64.8），ypN2为16.1个月（95% CI 10.3–未达到）。按第9版分类进一步细化预后异质性（总体log-rank p < 0.001）：ypN2a中位DFS 24.4个月（95% CI 10.3–未达到），ypN2b为9.9个月（95% CI 5.8–16.1）。探索性直接比较显示ypN2b较ypN2a有数值上更差的DFS（HR 3.15，95% CI 0.72–13.77；log-rank p = 0.109）。在包含残余纵隔疾病和病理反应的简约Cox模型中，残余纵隔淋巴结疾病与较差DFS独立相关（HR 3.33，95% CI 1.21–9.11；p = 0.019），而病理反应未显示独立关联（HR 2.15，95% CI 0.76–6.06；p = 0.148）。接受辅助治疗与否在残余淋巴结疾病患者中DFS无显著差异（p = 0.810）。
3.5 按病理反应分层的无病生存期：51例（56.7%）达到pCR（n = 25）或MPR（n = 26），39例（43.3%）无客观反应。缓解者（pCR或MPR）DFS显著优于非缓解者（中位64.8个月 vs. 28.2个月；log-rank p = 0.014）。按pCR、MPR和无客观反应三分层显示，随缓解深度增加DFS改善（总体log-rank p = 0.039）。
3.6 结合病理反应与淋巴结状态的整合风险分层：低风险组（pCR/MPR伴ypN0）、中风险组（pCR/MPR伴ypN1或无客观反应伴ypN0）、高风险组（所有ypN2或无客观反应伴ypN1）之间DFS差异显著（总体log-rank p = 0.015）。风险类别每增加一级，复发风险增加（HR 2.14；95% CI 1.23–3.71；p = 0.007）。1年和2年DFS率在低风险组为94.5%和86.1%，中风险组为78.8%和78.8%，高风险组为68.0%和54.6%。
3.7 残余纵隔淋巴结疾病的预测因素：多变量logistic回归显示，基线cN2疾病较cN1与残余ypN2风险增加相关（校正OR 4.90，95% CI 1.02–23.66；p = 0.048）；预处理PD-L1表达每增加10个百分点，残余ypN2风险降低（校正OR 0.83，95% CI 0.71–0.98；p = 0.024）。其他临床和治疗相关变量无显著关联。
3.8 基线PD-L1表达与病理反应：pCR率在PD-L1 <1%、1–49%、≥50%三组间存在显著差异（p = 0.013），分别为20.0%、14.6%和43.6%。MPR率无显著组间差异（p = 0.284）。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，新辅助化疗免疫治疗后残余淋巴结疾病发生率为41.1%，与显著较差的DFS相关，尤其当存在残余纵隔受累时。既往研究多将术后淋巴结状态二分（ypN0 vs. ypN+），未描述残余淋巴结疾病的解剖范围，且依赖第8版分类。本研究首次采用第9版亚分类评估新辅助化疗免疫治疗后的残余纵隔淋巴结疾病，发现ypN2a与ypN2b存在DFS差异，提示残余N2并非同质性疾病。病理反应虽与DFS相关，但MPR可与残余淋巴结疾病共存，整合病理反应与淋巴结状态可实现更强风险分层。基线cN2疾病增加残余纵隔疾病风险，而高PD-L1表达降低该风险。研究局限性包括回顾性单中心设计、治疗方案异质性、样本量和事件数有限、部分亚组结果属探索性。
研究结论：新辅助化疗免疫治疗和根治性手术后，残余淋巴结疾病随术后淋巴结负荷增加与进行性较差的无病生存期相关，且独立于原发肿瘤病理反应。UICC/AJCC第9版淋巴结亚分类通过捕捉残余淋巴结疾病解剖范围的临床相关差异提供了额外预后分层价值。这些发现强调术后淋巴结负荷是结局的关键决定因素，支持在新辅助化疗免疫治疗后进行精确纵隔再评估，并进一步研究基于残余淋巴结疾病的辅助治疗策略。该论文发表于《Cancers》。
