综述：营养对生命全周期肠-脑-免疫串扰的调控

《Gut Microbes》：Nutritional regulation of gut-brain immune crosstalk across the lifespan

　　

肠-脑免疫轴整合微生物、免疫和神经信号，以调控神经发育、稳态和疾病易感性。生命早期营养，特别是人乳低聚糖（human milk oligosaccharides, HMOs），塑造有益的微生物群组成，增强海马可塑性，促进抗炎性小胶质细胞极化，并培养免疫耐受。肠道微生物群来源的代谢物，包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、色氨酸衍生物和次级胆汁酸，调控小胶质细胞成熟、星形胶质细胞功能、T细胞分化、神经递质产生和迷走神经信号传导。这些过程影响突触修剪、神经发生和神经炎症。中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的适应性免疫细胞，特别是脑膜和浸润性CD4 T细胞，通过细胞因子（如IL-4、IFNγ和IL-17A）进一步将外周免疫与神经元反应联系起来。营养失衡可能加剧多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorders, ASD）中疾病相关小胶质细胞和致病性T细胞活性。在衰老过程中，饮食通过对抗小胶质细胞和淋巴细胞中的代谢转变，帮助缓解“炎性衰老”。本综述探讨了营养如何在生命全周期中调节双向的肠-脑免疫串扰。

1. 1.
   引言

肠-脑免疫轴协调免疫系统、肠道微生物群和中枢神经系统（CNS）之间的复杂相互作用，深刻塑造神经发育和免疫调控，尤其在生命早期。这一双向网络整合神经元、内分泌和免疫信号，以调节CNS稳态、神经发生和神经炎症。小胶质细胞是CNS的常驻免疫细胞，通过分泌生长因子对突触修剪和早期神经发生至关重要，而适应性免疫细胞（如CD4 T细胞）浸润发育中的大脑，通过细胞因子（包括IFNγ、IL-4和IL-17A）促进小胶质细胞成熟并调节认知和行为结果。肠道微生物群通过产生可穿越血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）或通过迷走神经发出信号的代谢物，显著影响这一轴。生命早期营养通过塑造微生物群组成和启动免疫细胞，成为这种串扰的关键决定因素。母乳富含生物活性成分，特别是人乳低聚糖（HMOs），尤其是2’-岩藻糖基乳糖，可增强海马可塑性，促进抗炎性M2小胶质细胞极化，并培养肠道微生物多样性，对神经发育和免疫耐受产生深远影响。在这一关键窗口期的饮食缺乏或紊乱可损害CNS免疫细胞并增加神经发育障碍的易感性。衰老也会引发微生物群和免疫代谢的转变，导致神经炎症和神经退行性变，强调了早期营养状态的持久影响。

1. 2.
   免疫细胞对CNS神经元反应的调控

2.1. 小胶质细胞

CNS的基线免疫由小胶质细胞介导，它们是位于神经元突触附近的常驻巨噬细胞，促进突触修剪和重塑、突触可塑性以及发育过程中凋亡神经元的清除。小胶质细胞起源于胚胎髓系祖细胞，是最早定植发育中CNS的细胞之一，通过分泌生长因子和引导突触形成支持早期神经发生。小胶质细胞通过补体和 fractalkine 受体（CX3CR1）介导的髓鞘碎片和凋亡细胞吞噬作用，对维持大脑稳态和清除神经毒性因子至关重要。在CNS疾病中，小胶质细胞则发挥促炎功能，驱动神经炎症和神经退行性变。疾病相关小胶质细胞（DAMs）在转录上不同于稳态小胶质细胞，上调干扰素反应、应激反应和脂质代谢相关基因。DAM的积累部分由年龄依赖性小胶质细胞代谢变化驱动，即通过mTOR-HIF-1α依赖途径从氧化磷酸化转向有氧糖酵解，导致乳酸积累，通过酸化脑微环境促进神经元损伤，并刺激小胶质细胞产生IL-6、TNFα和IL-1β。小胶质细胞对CNS损伤或营养变化作出反应以调节神经炎症。富含于海鲜中的Omega-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）通过PPARγ和NF-κB通路调节小胶质细胞极化，促进抗炎效应；而饱和脂肪酸诱导促炎性小胶质细胞活化。

2.2. 适应性免疫细胞

适应性免疫细胞在维持CNS稳态中也发挥重要作用。缺乏成熟T和B细胞的Rag1-/-小鼠表现出海马神经发生缺陷、脑源性神经营养因子（BDNF）产生减少、学习和记忆受损以及焦虑样行为增加。哺乳动物出生前后CD4 T细胞短暂迁移入脑对于小胶质细胞成熟和突触修剪是必需的。CD4 T细胞的神经调节作用主要由细胞因子介导，IL-4是最早被证明通过诱导星形胶质细胞产生BDNF来调节小鼠认知的细胞因子之一。IFNγ通过向中间神经元发出信号并调节GABA产生来调节小鼠社会行为。IL-17A在母体免疫激活后调节后代神经发育，CD4 T细胞来源的IL-17A促进后代皮层畸形和自闭症样行为。小鼠硬脑膜主要由颅骨骨髓来源的B细胞组成，可能促进对CNS抗原的细胞和体液耐受。脑膜还驻留有γδ T细胞，通过产生IL-17A调节突触可塑性、短期记忆和焦虑样行为。脑膜Tregs专门控制CNS内的IFNγ反应。

2.3. 通过肠-脑轴的免疫调控

胃肠道和肠道微生物群已成为通过双向通讯系统调节CNS神经元反应的关键调节因子。肠道提供了一个富含抗原的环境来启动可迁移至大脑的外周免疫细胞。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，肠道Th17细胞和IgA+浆细胞迁移至脊髓，而肠道γδ T细胞在缺血性卒中模型中浸润软脑膜。肠道微生物群组成可极化肠道免疫反应并随后影响全身或CNS免疫。分段丝状细菌（SFB）定植可诱导小肠Th17细胞，也增加CNS中的Th17细胞并加剧EAE严重程度。母体免疫激活与后代神经发育障碍有关，母体Th17细胞产生的IL-17A进入胎儿大脑诱导异常皮层结构。

1. 3.
   微生物对CNS神经免疫的调控

3.1. 肠道细菌

微生物刺激是免疫和神经系统成熟所必需的。肠道微生物群是血脑屏障形成和完整性、小胶质细胞成熟和CNS髓鞘形成等神经发育过程所必需的。肠道细菌主要通过产生可溶性因子（如微生物代谢物和神经递质）影响大脑健康。特定细菌物种通过诱导促炎或调节性免疫反应塑造CNS免疫和大脑健康。细菌相互作用网络和生态系统稳定性也有助于整体肠道环境和跨肠-脑轴的免疫启动。

3.2. 微生物代谢物

3.2.1. 膳食营养素的微生物产物

肠道微生物群对膳食营养素的代谢产生具有多种免疫和神经调节功能的关键代谢物。短链脂肪酸（SCFAs），即乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，由膳食纤维的微生物发酵产生，可穿越BBB并结合小胶质细胞上的游离脂肪酸受体（FFAR）直接调节小胶质细胞过程。SCFAs是有效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可增强神经元和小胶质细胞中突触可塑性相关基因或初始T细胞中抗炎基因的转录。色氨酸是微生物代谢的重要底物，产生芳香烃受体（AhR）激动剂，如吲哚衍生物，可穿越BBB直接调节小胶质细胞-星形胶质细胞串扰。色氨酸也可代谢为犬尿氨酸，通过GPR35信号传导抑制炎症。

3.2.2. 宿主分子的微生物产物

初级胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，然后被肠道细菌转化为次级胆汁酸，通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）发出信号。次级胆汁酸如石胆酸衍生物（如3-oxo-LCA）通过直接结合维A酸相关孤儿受体γt（RORγt）促进Treg分化并抑制Th17细胞极化。胆汁酸可穿越BBB激活小胶质细胞和星形胶质细胞，通过NF-κB等途径触发炎症级联反应。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）补充可防止星形胶质细胞和小胶质细胞极化为神经毒性表型并改善EAE中的神经病理。

3.3. 肠道微生物群对神经递质的调控

肠道是肠嗜铬细胞（EECs）和细菌产生的神经递质的丰富来源，产生体内多达90%的血清素和50%的多巴胺。肠道细菌直接或间接促进神经递质生成。肠道来源的神经递质通过迷走神经或肠道免疫细胞影响CNS免疫。饮食不仅通过塑造肠道微生物群组成，还通过提供宿主无法内源性产生的必需氨基酸来调节神经递质合成。

3.4. 迷走神经

迷走神经从脑干延伸至胃肠道，是肠脑双向通讯的主要通道。肠道细菌可通过迷走神经直接调节神经元功能。迷走神经激活导致释放影响CNS神经元放电和小胶质细胞激活的神经活性因子。迷走神经对感知和调节外周炎症至关重要，迷走神经动作电位刺激脾T细胞产生乙酰胆碱，通过α7烟酸乙酰胆碱受体抑制巨噬细胞促炎反应。饮食营养素是胆碱能抗炎通路的重要调节因子。

1. 4.
   生命全周期的营养与神经免疫

4.1. 与神经免疫相关的营养素

维生素A的主要代谢物视黄酸通过抑制IL-6驱动的Th17细胞分化并促进Foxp3+Tregs生成来调节CD4 T细胞反应。维生素D通过阻断入侵CNS的Th1细胞生成抑制EAE进展。抗氧化维生素如E、C和B6具有广泛的抗炎作用。锌通过调节小胶质细胞发挥神经毒性和神经保护作用。

4.2. 生命早期营养

生命早期敏感时间窗是脆弱时期，饮食营养的数量和质量是宿主微生物群组成、CNS发育和稳态以及免疫系统启动的关键决定因素。母乳富含人乳低聚糖（HMOs），岩藻糖基化HMOs尤其是2’-FL可增强海马长时程增强和学习记忆。2’-FL本身不穿越BBB，但可能通过细菌发酵产生神经活性代谢物。固体食物的引入对于哺乳动物婴儿免疫系统和肠道微生物群的成熟至关重要，此“断奶反应”通过诱导外周RORγt+Tregs产生对食物抗原的免疫耐受。

4.3. 中年营养与性别差异

青春期过渡以性别二态性过程启动为标志，包括肠道微生物群的变化。青春期雄性小鼠去势消除了成年期肠道微生物群组成的性别差异。人类中某些细菌分类群在成年期男性和女性中丰度不同。肠道微生物群组成的性别特异性变化可能影响营养可用性和吸收、肠道屏障功能、免疫细胞启动和神经功能。

4.4. 营养与衰老

衰老深刻影响大脑免疫细胞的功能，包括小胶质细胞和适应性淋巴细胞，导致自身免疫或慢性炎症（“炎性衰老”）。衰老的肠道微生物群表现出微生物多样性降低、稳定性下降和有益菌种丧失。小胶质细胞采用更具炎症性的特征，表现出MHC II和其他炎症标志物表达升高，吞噬能力降低。衰老小胶质细胞优先依赖糖酵解供能，线粒体效率降低。T细胞浸润CNS随年龄增加，衰老T细胞代谢状态受损，向促炎亚型倾斜。衰老B细胞糖酵解能力和OXPHOS降低，促进年龄相关B细胞（ABCs）的产生，其积累于衰老小鼠硬脑膜并通过产生针对CNS抗原的自身抗体导致CNS自身免疫和神经退行性变。优化营养可帮助对抗与年龄相关的CNS免疫功能下降，抗氧化剂如维生素E很重要，植物性饮食与健康免疫衰老相关。

1. 5.
   营养与疾病

5.1. 神经炎症性疾病

在多发性硬化（MS）中，CD4 T细胞浸润CNS及其炎症细胞因子产生是关键致病机制。加工食品中常见的长链脂肪酸（LCFAs）以MAPK/p38依赖性方式促进初始T细胞分化为促炎性Th1和Th17细胞。相反，促进Treg生成的SCFAs导致小鼠EAE严重程度降低。Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）如DHA和EPA促进调节性免疫反应。高盐饮食诱导血清糖皮质激素激酶1表达并稳定IL-23信号传导，促进致病性Th17细胞分化。

5.2. 神经退行性疾病

肠道微生物群在AD发病机制中起关键作用。缺乏常规微生物群的APP小鼠大脑Aβ淀粉样沉积显著减少，重新定植可恢复淀粉样病理。长期广谱抗生素治疗显著减少APP小鼠脑Aβ斑块沉积。丁酸盐给药可减缓AD小鼠认知障碍、减少Aβ斑块并促进小胶质细胞成熟。然而SCFA补充在GF AD小鼠中恢复了淀粉样病理，表明SCFA对小胶质细胞和AD病理的影响可能取决于整体肠道微生物群生态系统。

5.3. 神经发育疾病

注意力缺陷多动障碍（ADHD）与CNS中多巴胺合成和信号传导减少有关。ADHD患者中双歧杆菌（Bifidobacterium）富集与细菌苯丙氨酸合成基因预测丰度增加相关，这与奖赏预期期间腹侧纹状体激活减少相关。微量营养素补充减少ADHD儿童中双歧杆菌并改善症状。

5.4. 共病神经炎症和肠道炎症

自闭症谱系障碍（ASD）儿童患慢性肠道或消化系统疾病的可能性高6-8倍。IBD患者中枢和外周神经系统脱髓鞘和认知障碍风险更高。维生素D和B族维生素缺乏在IBD和MS中常见，损害神经递质合成和BBB完整性。Th17/Treg平衡破坏是两种疾病共有的致病机制。Omega-3 PUFAs通过改善肠道屏障完整性、调节肠道微生物群组成和诱导Foxp3+Treg生成帮助解决小鼠肠道炎症。

1. 6.
   调节肠-脑免疫串扰的营养干预

6.1. 饮食调整

6.1.1. 地中海饮食

地中海饮食被广泛认为是最佳饮食模式之一。多项临床试验发现老年人食用地中海饮食可降低认知衰退风险。热量限制（能量摄入减少30-40%）通过促进自噬清除CNS废物来对抗年龄相关认知衰退。

6.1.2. 生酮饮食

生酮饮食（KD）以高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白质摄入为特征，诱导酮症。酮体特别是β-羟基丁酸（BHB）通过抑制组蛋白去乙酰化酶作为表观遗传调节因子，抑制促炎性小胶质细胞活化。BHB通过阻断K+外流抑制小胶质细胞中NLRP3炎症小体活化。KD通过增加产生SCFAs的纤维发酵肠道细菌发挥抗炎功能。

6.1.3. 营养补充

叶酸对胎儿大脑发育至关重要，孕期补充可预防后代神经发育障碍。牛磺酸补充具有神经保护、认知增强和抗惊厥作用。Omega-3 PUFAs在老年期对预防神经退行性变尤为重要。

6.2. 基于微生物组的治疗

6.2.1. 益生菌

益生菌对肠道健康和CNS免疫稳态有积极影响。益生菌诱导肠道IL-10产生Tregs并抑制Th1/Th17细胞，增强肠道屏障完整性。益生菌促进肠道IgA产生，并可能增加脑膜中肠道来源的IgA+B细胞数量。产乳酸工程益生菌通过激活树突细胞中HIF-1α信号传导抑制小鼠EAE症状。

6.2.2. 粪便微生物群移植

粪便微生物群移植（FMT）是人类肠道微生物群调节最有效的方法。临床试验表明健康供体FMT在降低ASD患者症状严重程度方面具有最大治疗潜力。小鼠研究表明FMT可纠正肠道菌群失调并缓解PD、MS、AD和中风模型中的临床病理。

6.2.3. 结论

营养在调节免疫细胞功能和微生物群组成以影响CNS健康方面发挥关键作用。生命早期营养通过母乳成分如人乳低聚糖塑造微生物多样性并促进抗炎性小胶质细胞极化。衰老改变微生物群和免疫代谢，驱动慢性炎症并增加神经退行性疾病风险。地中海饮食和生酮饮食以及益生菌等饮食干预提供了增强神经免疫健康的策略。未来研究必须优先阐明这些信号通路并开发精准营养干预措施，以利用肠-脑-免疫三元组实现终身CNS健康和韧性。