肠胃气胀参与者的肠道微生物群和代谢改变确定Faecalibacterium prausnitzii为临床干预的关键微生物靶点

《Gut Microbes》：Gut microbiota and metabolic alterations in participants with flatulence identify Faecalibacterium prausnitzii as a key microbial target for clinical intervention

　　

肠胃气胀与肠道菌群失调密切相关，但其特征性微生物标志、代谢改变和可干预靶点仍不清楚。这种机制认识的局限阻碍了基于菌群的精准肠胃气胀管理策略的开发。本研究中，研究人员发现，与健康对照相比，肠胃气胀参与者的肠道微生物功能和粪便代谢谱发生显著改变，表现为异常发酵增强、氧化应激相关功能富集、低度炎症特征升高，以及抗炎和黏膜保护性代谢特征减少。Faecalibacterium prausnitzii与高产气表型显著负相关。体外补给实验进一步验证了F. prausnitzii在减少产气、促进丁酸生成和重塑丁酸相关微生物群落方面的作用。基于微生物互作分析，研究人员鉴定出Bifidobacterium longum CCFM1319作为靶向F. prausnitzii的候选菌株。在一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验中，补充B. longum CCFM1319显著增加了肠道F. prausnitzii丰度并改善了肠胃气胀相关症状。综上，这些发现揭示了肠胃气胀背后的微生物和代谢失调，强调了F. prausnitzii的关键调控作用，并为基于菌群的肠胃气胀精准干预策略奠定了基础。

论文解读

研究背景与目的
肠胃气胀（flatulence）在普通人群中患病率约为16%–31%，在肠易激综合征（IBS）患者中高达66%–90%，不仅造成社交困扰，还损害肠道健康和生活质量。肠道菌群失调被认为是肠胃气胀的重要驱动因素，但特征性菌群结构、代谢改变及可干预靶点仍不明确。既往益生菌、益生元干预效果不一致，部分可发酵底物还可能增加结肠发酵负荷而加重产气。因此，需要鉴定与高产气表型相关的关键微生物靶点，并基于菌群互作开发更精准的干预策略。该研究发表在《Gut Microbes》。

主要技术方法
该研究基于横断面观察队列，纳入76名受试者（44例肠胃气胀、32例年龄性别匹配的健康对照），粪便样本用于16S rRNA基因测序、鸟枪法宏基因组测序、PICRUSt2功能预测、LC-MS非靶向代谢组学、GC-MS短链脂肪酸定量及RT-qPCR绝对定量。体外发酵采用GMM和SM两种培养基评估产气能力，并利用新鲜粪便进行F. prausnitzii和B. longum菌株补给实验。B. longum CCFM1319干预为随机双盲安慰剂对照试验，纳入46例肠胃气胀受试者，按2:1分配至CCFM1319组或安慰剂组，干预28天。菌株来源于江南大学食品生物技术中心健康人粪便分离株。

研究结果
1. 肠胃气胀与肠道菌群结构和功能潜力改变相关
通过16S rRNA基因测序发现，肠胃气胀参与者肠道菌群α多样性显著降低，β多样性结构与健康对照明显分离（PERMANOVA，R=0.3047，p=0.0001）。放线菌门丰度增加，拟杆菌门丰度降低；属水平上Collinsella、Terrisporobacter、Lactobacillus等富集，Parabacteroides、Bacteroides、Faecalibacterium减少。PICRUSt2预测显示，碳水化合物利用和能量代谢相关通路（丙酮酸代谢、磷酸戊糖途径、甲烷代谢、糖酵解/糖异生等）在肠胃气胀组显著富集，提示菌群发酵功能增强。

2. 肠胃气胀相关菌群产气能力增强且与F. prausnitzii减少相关
体外发酵显示，在GMM和SM两种培养基中，肠胃气胀组粪便菌群产气量均显著高于健康对照。随着产气量升高，Faecalibacterium属相对丰度明显下降，且与产气量显著负相关。鸟枪法宏基因组测序进一步在种水平发现，Clostridium、Streptococcus、Ruminococcus等与产气正相关，而Faecalibacterium prausnitzii与产气显著负相关（R=-0.47，p=0.018）。基于F. prausnitzii相对丰度区分高低产气表型的AUC为0.8397，提示其可作为低产气表型的候选生物标志物。

3. 肠胃气胀参与者表现氧化应激相关功能紊乱和粪便炎症特征
宏基因组功能分析显示，肠胃气胀组富集氧化磷酸化、化学致癌-活性氧（reactive oxygen species, ROS）、大肠杆菌和铜绿假单胞菌生物膜形成等通路。粪便代谢组学中，色氨酸、酪氨酸、吲哚衍生物和次黄嘌呤等异常发酵或氧化应激相关代谢物升高，而二十二碳六烯酸乙酯、18-β-甘草次酸、植物鞘氨醇等具抗炎和黏膜保护潜力的脂质代谢物降低。粪便乙酸水平显著升高并与产气正相关，丁酸与产气负相关；粪便钙卫蛋白浓度显著升高，提示低度炎症状态。

4. F. prausnitzii补给减少产气并促进丁酸相关菌群重塑
体外补给F. prausnitzii A2-165或CCFM1204后，肠胃气胀相关菌群总产气量显著降低，H₂浓度下降，CO₂浓度相对升高，丁酸浓度显著增加。基因组功能注释显示F. prausnitzii通过乙酸依赖型丁酸合成途径利用乙酸生成丁酸。补给后菌群α多样性无明显改变，但β多样性发生显著变化，高气相关属（Weissella、Escherichia-Shigella、Streptococcus、Ruminococcaceae UCG-014）丰度降低，丁酸产生菌（Butyricicoccus、Agathobacter、Coprococcus、Eubacterium hallii group）丰度增加。

5. B. longum CCFM1319通过交叉互养策略富集F. prausnitzii
通过菌群互作网络分析发现，Bifidobacterium longum和Bifidobacterium pseudocatenulatum与F. prausnitzii丰度正相关。Bifidobacterium基因组COG功能分析显示，肠胃气胀组在碳水化合物转运与代谢、氨基酸转运与代谢、细胞壁/膜/包膜生物合成等功能上存在差异，其中GH30家族蛋白、GH31家族蛋白、ABC转运蛋白等功能降低。经10株B. longum体外筛选，CCFM1319在抑制产气和促进F. prausnitzii富集方面效果最佳，因此被选为临床干预菌株。

6. B. longum CCFM1319干预改善肠胃气胀相关症状并增加粪便F. prausnitzii丰度
在随机双盲安慰剂对照试验中，干预28天后CCFM1319组肠胃气胀、腹胀、腹部膨隆、肠鸣音和消化道舒适度五项症状评分均显著改善，而安慰剂组仅腹胀、肠鸣音和舒适度改善，肠胃气胀和腹部膨隆无显著变化。CCFM1319组粪便F. prausnitzii绝对丰度由9.43×10⁷ CFU/g升至6.25×10⁸ CFU/g，约增加6.63倍，安慰剂组无显著变化。干预未改变整体菌群α多样性和β多样性，且无不良事件报告。

讨论与结论
讨论认为，肠胃气胀相关菌群失调并非单纯由产气菌增多引起，而是产气菌扩增、严格厌氧共生菌减少和丁酸相关保护网络削弱共同作用的结果。F. prausnitzii作为主要丁酸产生菌，可通过乙酸依赖型丁酸合成途径消耗乙酸、减少H₂积累，并通过丁酸维持肠道低氧、还原性厌氧环境和抗炎稳态。由于F. prausnitzii尚不属于常规可食用菌株，通过B. longum CCFM1319的交叉互养作用间接富集F. prausnitzii是更可行的策略。研究也存在局限性，包括症状评估依赖自我报告、样本量有限、干预周期较短等。

研究结论：本研究将肠胃气胀从传统的“产气过多或排出障碍”拓展为一种可通过肠道菌群解读和调节的功能性肠道失衡。通过确定F. prausnitzii为关键靶点，并利用B. longum CCFM1319进行间接调节，提出了一种基于菌群互作的精准干预策略，为肠胃气胀及相关功能性胃肠不适的精准益生菌开发提供了新证据。