《Biology》：Apigenin as a Potential Modulator of Neuroinflammation in Multiple Sclerosis: A Review
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多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种以神经炎症和脱髓鞘为特征的中枢神经系统（central nervous system，CNS）慢性炎症性疾病。尽管过去十年间MS的治疗选择有所增加，但目前疗法主要靶向外周免疫系统，且常伴随显著副作
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种以神经炎症和脱髓鞘为特征的中枢神经系统（central nervous system，CNS）慢性炎症性疾病。尽管过去十年间MS的治疗选择有所增加，但目前疗法主要靶向外周免疫系统，且常伴随显著副作用。此外，这些疗法仍无法解决疾病进展过程中伴随的神经退行性变问题。基于细胞和动物模型的研究以及人体研究的结果均强调了芹菜素（apigenin）的神经保护和抗炎特性。芹菜素是一种存在于多种常见食用植物（如卷心菜、橙子、茶、洋葱和洋甘菊）中的黄酮类化合物。本综述汇编了关于芹菜素治疗潜力（主要涉及其调节神经炎症的能力）的化学及现有证据，并强调需要进一步研究其作为MS辅助疗法的临床应用。
论文主体部分内容总结如下：
2. Apigenin
2.1. 化学与生物学特性
黄酮类化合物在化学上被归类为多酚，通常在其结构中含有一个或多个羟基。它们根据结构差异分为不同亚类：黄酮醇、黄酮、二氢黄酮、黄烷醇、花青素、异黄酮和查尔酮。芹菜素是最常见的黄酮类酚类化合物之一，主要来源于伞形科芹菜属植物，广泛存在于多种水果、蔬菜和药用植物中，包括橙子、番石榴、欧芹、芹菜、洋葱、牛至、罗勒、洋甘菊和薄荷。最丰富的膳食来源（mg/g）是干欧芹（约45000）、洋甘菊（3000-5000）和新鲜欧芹（2100）。芹菜素的分子式为C15H10O5，分子量为270.24 Da。近年来，体外和体内研究已证明其具有抗炎、抗氧化、抗增殖、促凋亡和神经保护等有益作用。关于其安全性，急性暴露于高剂量芹菜素（>100 mg/kg）可诱导瑞士小鼠产生与氧化应激相关的肝毒性，且在低浓度（0-50 μM）下对正常细胞表现出低毒性，表明其安全性呈强剂量依赖性。
2.2. 生物利用度（ADME特性）
芹菜素在水溶液中溶解度有限，属于生物药剂学分类系统II类药物。在大鼠中，其表现出浓度非依赖性的渗透性，提示主要通过被动转运机制在整个肠道吸收。在人体中，摄入富含芹菜素的食物后约7小时观察到血浆浓度（127 ± 81 nmol/L）。吸收后，芹菜素经历显著的代谢转化，涉及I相和II相酶系统，形成广泛的循环代谢物。重要的是，芹菜素能够穿过血脑屏障，给药后1.5小时即可在大鼠脑中检测到。
3. 多发性硬化症的致病机制及芹菜素的潜在调节作用
3.1. 血脑屏障破坏
在MS中，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏发生在炎症病变形成的早期阶段。BBB由紧密连接复合体（包括claudin-5和occludin）连接的血管内皮细胞组成，并由周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元支持。关于芹菜素对BBB影响的证据仍然有限。一项蛛网膜下腔出血大鼠模型的数据显示，芹菜素减少了中性粒细胞浸润并抑制了TLR4介导的信号传导，这些效应与维持BBB完整性和改善神经功能结局相关。然而，尚无研究直接在MS相关模型中探讨芹菜素对BBB通透性或连接蛋白表达的影响。
3.2. 外周免疫细胞的浸润与激活
外周免疫细胞通过受损的BBB浸润并在CNS内重新激活是驱动MS进展的关键因素。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型中，大量促炎单核细胞迅速积累。体外研究表明，芹菜素在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7和人THP1衍生巨噬细胞中下调促炎介质如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等的表达。在EAE模型中，芹菜素通过调节树突状细胞功能来降低疾病严重程度和复发率。对于T细胞，来自MS患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）的证据表明，芹菜素能减少Th17细胞中IL-17A的表达，并以剂量依赖方式抑制Th1细胞增殖。此外，芹菜素还能促进从促炎Th1/Th17表型向调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）表型的转变。目前尚无研究直接考察芹菜素在MS背景下对B淋巴细胞的作用。
3.3. 胶质细胞
3.3.1. 小胶质细胞
小胶质细胞是CNS驻留的巨噬细胞，其促炎反应会加剧神经炎症。芹菜素已被证明能够调节小胶质细胞反应，抑制细胞因子如IL-6、TNF-α和IL-1β的产生，同时增强抗炎因子如白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的释放。其机制涉及STAT1、GSK3β/Nrf2以及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路。然而，现有证据主要来源于LPS刺激的小胶质细胞系，而非MS相关模型。
3.3.2. 星形胶质细胞
星形胶质细胞对CNS稳态至关重要。在MS中，反应性星形胶质细胞会损害少突胶质细胞存活和再髓鞘化能力。芹菜素在LPS刺激的星形胶质细胞中展现出抗炎作用，表现为胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表达降低，并通过抑制细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、NF-κB和信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路减少IL-31和IL-33的表达。在纤维肌痛样疼痛的体内模型中，芹菜素减弱了星形胶质增生，并抑制了犬尿氨酸/芳香烃受体轴。
3.3.3. 少突胶质细胞
少突胶质细胞功能障碍和凋亡对MS的发病和进展至关重要。在缺血模型中，芹菜素减少了少突胶质细胞突起回缩和髓鞘丢失，同时提高了神经元存活率。但芹菜素能否克服MS特异性抑制微环境以恢复少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cell，OPC）分化，仍有待研究。
3.4. 氧化与神经元损伤
氧化应激在MS病理特征中发挥作用，导致神经元损伤。芹菜素显示出重要的抗氧化能力，包括清除自由基和还原铁离子。在炎症条件下，芹菜素还能保护神经突完整性并减轻神经元凋亡。体内研究表明，芹菜素可减轻LPS诱导的神经毒性并改善小鼠认知功能。
