《Diagnostics》：Long-Term Regional Pathology-Detection Trends in High-Grade Cervical Lesions and Cervical Squamous Cell Carcinoma Among Women Aged 40–69 Years in Northern Norway, 1998–2025
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背景/目的：挪威已从基于细胞学（cytology）的宫颈筛查过渡至基于人乳头瘤病毒（HPV）的筛查。研究人员考察了北挪威特罗姆瑟和芬马克地区40–69岁女性中组织学确诊的宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）、3级及以上（CIN3+）及宫颈鳞状细胞癌（SCC）
背景/目的：挪威已从基于细胞学（cytology）的宫颈筛查过渡至基于人乳头瘤病毒（HPV）的筛查。研究人员考察了北挪威特罗姆瑟和芬马克地区40–69岁女性中组织学确诊的宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）、3级及以上（CIN3+）及宫颈鳞状细胞癌（SCC）的长期检测趋势，该人群基本无资格参与基于项目的HPV疫苗接种。方法：本回顾性区域重复横断面研究使用北挪威大学医院1998–2025年常规病理记录，纳入通过初筛、随访及临床指征获取的宫颈样本，保留每名女性每年最严重组织学诊断，按每1000名至少登记一次宫颈样本女性计算年检测率，采用负二项回归（以年终点计数为结局、年宫颈采样分母为偏移量）评估时间趋势，所有SCC诊断无论症状或发现方式均纳入。结果：研究含350,868条年度女性记录、3049例CIN2+、1596例CIN3+及143例SCC；CIN2+检测率显著上升（年比率比[RR] 1.025，95%CI 1.016–1.035，p<0.001），CIN3+检测率下降（RR 0.987，95%CI 0.980–0.995，p=0.002），SCC无显著趋势（RR 0.995，95%CI 0.971–1.020，p=0.704）。结论：在筛查与诊断实践大幅变更期间，CIN2+升、CIN3+降、SCC平稳；筛查模式、间隔、诊断活动、HPV mRNA质控及分母变化等独立贡献不可分离，报告率为相对宫颈采样活动的区域病理检测率而非人群发病率。
研究背景与立项依据：宫颈癌虽可经HPV疫苗接种、筛查及癌前病变治疗大幅预防，但全球疾病负担仍重。挪威自1995年实施25–69岁女性组织化宫颈筛查，早期以3年间隔细胞学为主，后逐步引入HPV检测分诊与随访；北挪威大学医院（UNN）于2019年始推34–69岁初级HPV DNA筛查，2023年7月扩展至全年龄段25–69岁、5年间隔。既往研究多比较特定轮次细胞学与原HPV筛查，缺乏长期真实世界、覆盖初筛/随访/临床指征共存场景的数据，且40–69岁女性生于1985年前、未纳入国家校内（1997后出生）及补种（1991–1996出生）疫苗计划，可排除接种直接效应干扰。该研究利用UNN作为特罗姆瑟和芬马克唯一病理提供方近全覆盖优势，描述28年间CIN2+、CIN3+、SCC检测率随筛查转型的变化。
主要技术方法：研究为回顾性区域重复横断面设计，数据源于UNN临床病理科SymPathy实验室信息系统（1998–2025），队列为登记居住于特罗姆瑟或芬马克、采样时40–69岁、至少有一次宫颈样本（细胞学/HPV/二者）女性，年度分母定义为该年唯一女性数，同人同年多样本去重为一条年度记录；组织学终点依挪威病理编码系统（NORPAT）提取M74007(CIN2)、M80702(CIN3)、M81402(原位腺癌ACIS)、M80703(浸润性SCC)，同人同年取最重诊断（SCC>ACIS>CIN3>CIN2），CIN2+含CIN2/CIN3/ACIS/SCC，CIN3+含CIN3/ACIS/SCC；趋势分析用负二项回归，年诊断数为因变量、日历年为连续自变量、log(年采样女性数)为偏移量，输出RR及95%CI；另按5个预设筛查期（1998–2005细胞学为主、2006–2011五型mRNA分诊、2012–2015十四型DNA分诊、2016–2020三型mRNA质控共检、2021–2025初级HPV DNA为主）做分类比较，并按40–49/50–59/60–69岁分层验证年龄结构影响。
研究结果
3.1 研究人群与年度组织学结局：28年累计350,868条年度女性记录，31,881条含至少一次宫颈活检；留存最重诊断后得3049 CIN2+、1596 CIN3+、143 SCC，各终点年例数分别62–153、34–80、2–13。
3.2 宫颈采样活动与年检测率：年采样女性8964(2025)–16,036(2011)人，活检率由2011年65.5/1000升至2025年130.1/1000；全期总检测率CIN2+ 8.69/1000、CIN3+ 4.55/1000、SCC 0.41/1000。
3.3 CIN2+检测时间趋势：年率4.93/1000(2010)至14.00/1000(2023)，2012前多<8，其后持续升；负二项回归RR 1.025/年(p<0.001)，即年均升约2.5%。
3.4 CIN3+检测时间趋势：年率3.05/1000(2021)至6.63/1000(1998)，整体下行；RR 0.987/年(p=0.002)，年均降约1.3%。
3.5 SCC检测时间趋势：年率0.16/1000(2004,2009)至1.08/1000(1998)波动大；RR 0.995/年(p=0.704)，无显著趋势，受年病例少限制。
3.6 各筛查期检测率：CIN2+由1998–2005的约6.1/1000升至2021–2025的12.48/1000；CIN3+由1998–2005的5.40/1000降至2021–2025的3.92/1000；SCC各期0.24–0.51/1000无一致走向；期别差异似然比检验CIN2+(p<0.001)、CIN3+(p=0.010)显著，SCC不显著(p=0.124)，相邻期Holm校正后仅2006–2011→2012–2015的CIN2+升(RR1.42)与1998–2005→2006–2011的CIN3+降(RR0.78)显著。
3.7 各年龄组年采样分母：40–49岁贡献142,729条、50–59岁122,829条、60–69岁85,310条；总分母2011峰值后降至2025年8964人，各龄层同步下滑。
3.8 年龄分层CIN2+/CIN3+趋势：CIN2+三层均显著升（40–49岁RR1.030、50–59岁RR1.031、60–69岁RR1.019）；CIN3+三层方向皆负，仅40–49岁显著(RR0.991,p=0.028)，50–59岁(RR0.992,p=0.359)与60–69岁(RR0.983,p=0.067)未达显著，证明主趋势非年龄构成偏移所致。
讨论部分总结：研究人员指出CIN2+升伴CIN3+降符合“更敏感HPV筛查+mRNA质控”使病变更早发现治疗、阻其进展至高级别的理论，但横断面设计不能证因果；CIN2本身异质、含可消退与进展型，p16免疫组化自2012年左右在UNN辅以判别，及病理人员更迭、活检指征放宽，均可能推高CIN2+而相对压低CIN3+；5年间隔使后期年采样分母萎缩，亦放大每千人率。SCC无趋势因病例少、初级HPV全量实施仅约2.5年、癌症进展需数十年，且1998前细胞学筛查已运行数十年，残存负荷非无效。该40–69岁群基本未接种疫苗，排除接种直接作用，间接群体免疫有限；UNN单一病理源、NORPAT稳定编码、年去重最重诊断乃优势，局限在生态横断非个体随访、分母含初筛/随访/临床混合非人群队列、未校正年龄标化与HPV/切除史/迁移等、SCC统计效能低、CIN2判读主观性。结论译文：在该40–69岁女性区域重复横断面病理研究中，CIN2+检测随时间增加，CIN3+检测减少，SCC无显著时间趋势；这些模式出现于筛查与诊断实践重大变更期，但基于HPV筛查、局部HPV mRNA质控、筛查间隔变化、诊断活动、组织病理实践及年采样分母变化的独立贡献不可分离；报告率代表相对宫颈采样活动的区域病理检测率而非人群发病率；SCC结论因病例少及初级HPV筛查全面实施后随访有限须谨慎解释。论文发表于《Diagnostics》。
