老年人群体中基因表达和代谢组学的纵向动态变化

《SCIENCE》：Longitudinal dynamics of gene expression and metabolomics in an aging population cohort

　　

编辑摘要

已经为模式生物创建了细胞图谱，以研究基因表达随年龄变化的情况，但在人类中进行类似的纵向研究却非常困难。El-Sayed Moustafa等人研究了来自英国的335对女性双胞胎在多个时间点收集的转录组和蛋白质组数据。他们识别出随年龄变化的基因和代谢物，并发现同卵双胞胎之间的相似性高于异卵双胞胎。临床样本的采集时间和季节与基因表达和代谢物水平有关，多氟烷基物质水平和身体组成等因素也具有影响力。这类资源对于更好地理解典型的衰老过程和疾病的发展至关重要，尤其是在结合环境暴露分析的情况下。——Corinne Simonti

结构化摘要

背景

衰老是一个动态且高度异质化的过程，受到内源性分子和生理过程、遗传背景、环境暴露以及疾病介导的变化的共同影响。多组学分析能够在分子层面捕捉这些过程，当与深入的临床表型分析相结合时，有助于开发精准医疗方法，以识别疾病的早期分子特征、患者亚组以及有针对性的治疗干预措施。然而，要实现这一潜力，需要深入了解个体内部分子表型随时间的变化情况，从而区分健康的衰老轨迹和病理变化的轨迹。

研究目的

尽管越来越多的证据表明转录组和代谢组状态具有时间动态性，但大多数人类组学研究仍然是横断面的。横断面设计在区分个体间稳定差异和个体内部变化方面的能力有限，可能会掩盖分子衰老在个体间变化的程度。纵向多组学研究可以弥补这一不足，但其实施颇具挑战性。为应对这些挑战，我们在经过详细表型分析的TwinsUK队列中开展了MultiMuTHER研究。MultiMuTHER研究包括在最多8年内对335名女性的三次或更多次的全血RNA测序和血清代谢组分析。我们利用这一资源提出了四个问题：哪些基因和代谢物会随时间变化；个体轨迹与群体水平的趋势偏离程度如何；多组学轨迹在多大程度上受到内在因素（如宿主遗传和细胞类型组成）以及外在因素（如昼夜节律、季节性和环境暴露）的影响；以及转录组和代谢组的变化是否在不同组学层面保持协调。

结果

我们识别出5061个基因和181种代谢物，其水平随时间发生变化，参与者的变化轨迹各不相同，有时甚至与群体水平趋势相反。基因表达的纵向变化表现出明显的细胞类型特异性，在适应性免疫系统和先天免疫系统中的模式有所不同。随时间变化的基因主要集中在与衰老相关的功能类别中，包括心血管代谢紊乱和神经退行性疾病相关基因。基因表达和代谢物水平具有强烈的环境特异性，其中25%的基因和24%的代谢物与季节性变化相关，分别有26%和39%与昼夜节律变化相关。128个基因和两种代谢物的水平表现出基因型特异性变化。血清中的环境和多氟烷基物质（PFAS）水平随时间下降，这与英国对其使用的限制一致，并且这些物质的变化与1.5%的基因表达和3%的代谢物水平存在时间依赖性关联。综合分析揭示了组学之间的广泛横向和纵向关联性，识别出稳定的和随时间变化的枢纽基因和代谢物。多集合相关性和因子分析发现了与衰老、体重指数和2型糖尿病相关的共享因素。

结论

我们的研究结果表明，分子衰老是一个动态的、依赖于环境背景且高度个体化的过程。纵向多组学分析揭示了在群体中存在的共同分子变化以及个体间的差异轨迹，同时突出了细胞类型组成、宿主遗传、生物节律、环境暴露和组学间连接性的影响。这项研究以及MultiMuTHER资源为理解生物衰老提供了框架，将其视为一组相互作用的分子轨迹，对未来的精准医疗工作具有实用价值。

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人类衰老的纵向多组学轨迹。

MultiMuTHER研究在最多8年内对335名个体的三次或更多时间点进行了全血基因表达和代谢物分析，揭示了群体水平的趋势以及多样的个体轨迹。分子变化因细胞类型而异，并受到遗传、生物节律和环境暴露的影响。组学间的整合分析发现了与心血管代谢特征和衰老相关的基因-代谢物关联。[使用BioRender.com创建的图表]

摘要

多组学分析能够在分子层面提供全面的生理概况，但对其时空动态性的理解在人类群体中仍然有限。我们对335名女性在8年内的纵向全血基因表达和代谢物水平进行了分析。5061个基因和181种代谢物的水平随时间发生变化，个体的变化轨迹常常偏离群体水平趋势。随时间变化的基因在细胞类型上具有特异性，并集中在与衰老相关的通路中，包括心血管代谢紊乱和神经退行性疾病相关通路。纵向变化轨迹还受到遗传、昼夜节律、季节性和环境污染物暴露的影响。综合分析揭示了广泛的静态和动态的组学间关联性。纵向分析为理解与年龄相关的分子变化提供了见解，未来精准医疗方法需要进一步研究这些个体间的差异。