10d，一种吡啶并喹喔啉基P-糖蛋白抑制剂，加剧了PC12细胞中MPTP诱导的神经毒性

《Current Issues in Molecular Biology》：10d, a Pyridoquinoxaline-Based P-Glycoprotein Inhibitor, Exacerbates MPTP-Induced Neurotoxicity in PC12 Cells

　　外排泵是细胞解毒机制的重要组成部分，负责调控异生物质和内源性物质在细胞内的积累。其中，P-糖蛋白（P-gp）在保护大脑免受潜在毒性分子侵害方面发挥重要作用，其功能的改变与神经退行性疾病（包括帕金森病）相关。尽管P-gp抑制剂已在多药耐药领域得到广泛研究，但其对神经细胞的作用仍缺乏充分表征。本研究探讨了吡啶喹喔啉基外排泵抑制剂2,2'-(吡啶并[2,3-g]喹喔啉-2,3-二基双(亚甲基))双(氧)双(N-苯基苯甲酰胺)（10d）在PC12细胞中的生物学效应，PC12细胞是广泛使用的多巴胺能神经元模型。通过MTT细胞活力测定法评估10d的作用，并通过高效液相色谱法（HPLC）定量测定细胞内和细胞外多巴胺（DA）水平及DA代谢产物。此外，评估了10d对MPTP诱导的神经毒性的调节能力，包括单独使用以及与已知抗帕金森病药物氨苯砜（AMA）联用的情况。10d（5和10 μM）暴露降低了PC12细胞活力，并显著增强了MPTP诱导的细胞毒性。此外，10d改变了多巴胺能稳态，降低了细胞内DA水平并改变了DA代谢产物谱，与MPTP联用时效应更为显著。10d、MPTP和AMA三者联合给药对DA代谢的破坏作用强于单独处理或10d/MPTP联合暴露。