综述：打破衰老的自我强化循环：用于老年骨骼再生的生物材料策略

《Ageing Research Reviews》：Breaking the Self-Reinforcing Cycle of Aging: Biomaterial Strategies for Aged Bone Regeneration

　　

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  衰老骨骼中的三个自我强化的病理循环：细胞内损伤放大、细胞间衰老传播和组织微环境恶化。
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  生物材料设计的机制框架：将分子/细胞衰老过程与靶向再生策略联系起来。
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  多维生物材料策略：用于细胞内修复的功能性材料、通过SASP阻断精准清除衰老细胞以及重塑微环境。
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  针对衰老骨骼再生的系统指导：整合衰老生物学与材料科学，提出基于病理的干预范式。

引言

随着人口老龄化加速，与年龄相关的骨质流失、骨质疏松症和骨骼损伤修复延迟已成为再生医学领域的主要挑战（Tang等人，2026年；de Magalh?es等人，2025年；S?lling等人，2026年）。衰老骨骼的特点是细胞功能受损、慢性炎症以及再生微环境紊乱，这些因素共同限制了传统再生策略的有效性（Melis等人，2025年；Zhou等人，2026年；Wang等人，2025a年；Jiang等人，2025a年；Cheng等人，2026年；Zhang等人，2025a年）。因此，为衰老骨骼设计的生物材料应考虑那些限制再生的特定病理特征。

现有的衰老理论确定了关键过程，包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传变化、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、慢性炎症以及细胞间通讯改变（Salvioli等人，2023年；Moqri等人，2024年）。这些机制为理解骨骼衰老提供了重要基础，但它们较少强调这些异常在骨骼再生受损过程中是如何相互关联并逐步加剧的。从干预的角度来看，有必要根据这些过程的方向性关系及其与生物材料干预的相关性对它们进行组织。

细胞内损伤和稳态功能障碍会促进细胞衰老（Bujarrabal-Dueso等人，2025年；Zhao等人，2023年；Lin和Epel，2022年；Rossiello等人，2022年；Teschendorff和Horvath，2025年；Zhu等人，2021年；Sarkar和Nazir，2022年；Huang等人，2022年）。衰老细胞随后通过衰老相关分泌表型（SASP）和免疫失调传播衰老相关信号，将功能障碍从细胞内扩展到细胞间层面（Majewska和Krizhanovsky，2025年；Liu等人，2023a年；Basu，2022年；He等人，2023年；Di Giosia等人，2022年；Liu等人，2022a年；Fulop等人，2023年；Akgun，2025年）。持续的衰老和炎症进一步破坏代谢、细胞外基质（ECM）结构、机械信号传导以及细胞间通讯，而恶化的微环境又会加剧周围细胞的损伤（Zhang等人，2025a年；Li等人，2024a年；Iorio等人，2024年；Boaru等人，2025年；Selman和Pardo，2021年）。基于这些反馈关系，本文将衰老骨骼的再生障碍整合为三个相互关联的病理循环：“细胞内损伤放大循环”、“细胞间衰老传播循环”和“微环境恶化循环”。

该框架并未提出新的衰老机制，而是将已知的机制重新组织成一个以干预为导向的生物材料设计结构。据此，可以考虑生物材料策略来减少细胞内损伤、限制细胞间衰老传播并恢复微环境稳态。因此，本文总结了以“修复细胞内损伤-阻断衰老传播-重塑衰老微环境”为核心轴的生物材料干预措施，并讨论了多阶段和序贯策略在衰老骨骼再生中的潜力。

章节摘录

细胞衰老的启动

细胞衰老的启动通常与内在损伤有关，包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传异常和蛋白质稳态丧失（Bao等人，2023年）。这些变化可以激活DNA损伤反应（DDR），并触发p53/p21和p16^INK4a/Rb等细胞周期调控通路，导致不可逆的细胞周期停滞（Pezone等人，2023年；Thangavelu等人，2025年；Engeland，2022年）。在骨骼组织中，这种分子损伤会损害...

修复内在细胞损伤的生物材料策略

在本综述提出的三个循环框架中，细胞内损伤是细胞衰老及其随后通过SASP介导的传播的上游基础。因此，这一阶段的生物材料干预主要针对仍然可逆的分子和代谢异常，旨在维持细胞稳态并延缓稳定衰老表型的形成。

针对阻断衰老信号传播的靶向生物材料设计

当细胞内损伤无法通过功能恢复得到充分逆转时，持续的衰老细胞及其产生的SASP可能会进一步将局部损伤传播到周围细胞和组织。因此，这一阶段的生物材料干预从恢复细胞功能转向限制衰老相关信号的传播，包括选择性地清除有害衰老细胞、增强免疫介导的清除作用以及调节SASP（Chaib等人...

恢复衰老微环境稳态的生物材料策略

即使控制了衰老细胞负担和SASP介导的传播，持续的代谢失衡、ECM异常以及细胞间通讯中断仍可能继续限制骨骼再生。因此，在限制了衰老传播之后，恢复组织微环境稳态仍然是必要的。在这一阶段，生物材料设计从针对单个衰老细胞转向重建代谢、机械和多细胞...

结论与展望

衰老骨骼的微环境并非由单一分子事件或单一细胞异常驱动，更可能是由三个相互关联的病理循环共同作用的结果：细胞内损伤放大循环、细胞间衰老传播循环和微环境恶化循环。细胞内损伤促使衰老细胞产生SASP，进而传播衰老相关信号并加剧细胞间损伤...

未引用的参考文献

(Chen等人，2018年；Dong等人，2021年；Dunn等人，2024年；Smith等人，2023年；Stegen和Carmeliet，2024年；Weilner等人，2016年；Zang等人，2019年；Zhong等人，2024年)

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（82371006）的支持。

国家自然科学基金（项目编号82501102）。

王一涵|陈静霞|刘秀宇|裴阳帆|陈思宇|周彦敏