综述：后生元作为认知障碍的治疗靶点：探索分子通路与神经保护效应

《Ageing Research Reviews》：Postbiotics as a Therapeutic Target in Cognitive Impairment: Exploring into Molecular Pathways and Neuroprotective Effects

　　

•认知障碍涉及因神经炎症和肠脑轴紊乱导致的记忆功能缺陷。
•后生元通过调节免疫反应、减轻神经炎症和增强屏障完整性来帮助发挥作用。
•具有良好的安全性和稳定性，后生元是老年认知衰退的有前景的治疗手段。

**引言**

认知障碍（CI）是指一个或多个认知领域（如记忆、注意力、语言和加工速度）出现衰退，超出了正常衰老的预期范围，导致执行日常活动的能力下降（Ophey等，2025年）。它包括由神经退行性病变、突触损伤、神经炎症、氧化应激和神经递质失调引起的功能独立性进行性下降的病理谱系，从轻度认知障碍到重度痴呆症（Anselmo等，2025年）。认知障碍在临床上表现为记忆力减退、注意力受损、意识混乱、定向力障碍、信息加工速度减慢以及行为和情绪变化，包括易激惹、抑郁、焦虑和淡漠，这些变化损害生活质量（QoL）并增加照护者的负担（Untu等，2025年）。全球痴呆症患病人数超过5500万人，随着人口老龄化，认知障碍病例持续增加（Chen等，2025年；Health，2021年）。轻度认知障碍影响全球约10-20%的老年人，并且与早期生物学改变（包括肠道微生物群的紊乱）日益相关。这些变化凸显了其流行病学意义，也强调了其作为预防性干预靶点的潜力（Prince等，2016年；Salari等，2025年）。肠道微生物平衡紊乱（菌群失调）和肠道屏障的改变可能增加微生物产物和炎症介质的全身水平，从而影响血脑屏障（BBB）的完整性和外周至中枢的免疫信号传递。血脑屏障功能障碍可使大脑容易受到循环中的炎症和代谢信号的影响，允许小胶质细胞和星形胶质细胞激活（Bairamian等，2022年）。过度的神经炎症信号可导致氧化应激和线粒体功能障碍。这些变化可能影响突触的结构和可塑性、神经递质稳态，并最终损害参与学习和记忆的神经元功能（Beckhauser等，2016年）。在此背景下，后生元可能在该通路的多个阶段发挥作用，包括调节肠道屏障功能、免疫信号、氧化应激和线粒体稳态、突触可塑性以及神经递质调节。

根据国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）共识，后生元被定义为"非活性微生物或其组分的制剂，赋予宿主健康益处"。重要的是要注意，纯化的微生物代谢物（如SCFAs）本身并非后生元，除非存在微生物细胞或细胞组分；然而，它们可以被包含在后生元制剂中。概念上，后生元与益生菌不同，益生菌是活的微生物，当以足够量摄入时提供健康益处。益生元是宿主微生物选择性利用的底物，并提供健康益处（Sanders等，2019年）。同时，合生元是活的微生物与宿主微生物选择性利用的底物的组合，以提供健康益处。最近，非活性和灭活的微生物细胞也被称为副益生菌（Lee等，2023年）。后生元可以减少氧化应激和调节神经炎症信号以保护神经元完整性和突触功能。增强的线粒体过程促进细胞能量稳态和突触可塑性的维持（Scott等，2022年）。它们增加血脑屏障功能和神经递质合成，并减少外周炎症介质的通透性。新兴证据表明，后生元通过多种参与认知功能的途径发挥作用，可能延缓认知衰退。然而，仍存在重大空白，包括缺乏临床验证、剂量和化合物特异性效应、缺乏长期人体数据，以及由于肠道微生物群（GM）和后生元组成的差异而难以将临床前结果外推。这些作用通过短链脂肪酸（SCFAs）介导，SCFAs是介导肠脑轴（GBA）信号和神经元存活机制的生物活性产物（Jurc?u等，2022年）。关于后生元在神经和认知障碍中作用的临床证据仍然有限。已获得机制性体外数据证明，后生元衍生物或微生物代谢物可能影响炎症信号、氧化应激机制、上皮和血管内皮屏障功能以及参与认知的神经元通路。一些动物模型研究表明，后生元制剂可以帮助增强学习和记忆、减轻神经炎症和氧化应激、维持神经元和突触功能，以及调节肠道屏障完整性和微生物组成。

多阶段肠脑轴，连接肠道屏障完整性和微生物信号与外周免疫和代谢反应、血脑屏障和神经血管功能、神经炎症、氧化应激和线粒体稳态，以及最终的突触可塑性和神经递质调节，代表了本综述的概念性进展。这一框架区分了定义明确的后生元制剂与纯化的代谢物，并强调了菌株、制剂类型、灭活方式、组成和制造条件对生物活性的影响（Balakrishna等，2026年）。该综述呈现了一个基于网络的转化模型，将制剂特异性特征与机制步骤和认知效应相结合，并突出了制剂特异性的生物标志物、安全性、药理学和临床转化优先事项。

本综述旨在概述后生元制剂对认知障碍及相关神经功能影响方面的现有证据。此外，它批判性地审视了后生元的拟议分子和细胞作用机制，特别是肠脑轴信号、血脑屏障完整性、神经炎症、氧化应激、线粒体功能、突触可塑性和神经递质稳态。此外，它识别了后生元现有证据中的关键空白和局限性，包括缺乏临床验证、以临床前研究为主以及后生元制剂间的异质性。同时，它还讨论了后生元干预用于认知障碍的临床转化的潜在未来研究优先事项和方向。

**章节摘要**

**文献检索和筛选标准**

进行了结构化文献检索，以识别与后生元、肠脑轴信号和认知障碍相关的研究。使用以下数据库检索文献：[PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Embase和/或Google Scholar——包含检索中使用的任何数据库]。使用与后生元和认知相关的关键词和布尔运算符的组合来制定检索词："postbiotic"、"postbiotics"、"inanimate microorganisms"、"paraprobiotic"、"cognitive"

**肠道微生物群在认知障碍中的影响**

肠道微生物群（GM）是一个固有的复杂生物系统，由数万亿个细菌、病毒和真菌组成，主要由厚壁菌门和拟杆菌门占主导，维持肠道稳态，并与全身器官（包括大脑）进行交流（Maiuolo等，2024年）。肠道微生物群通过代谢和信号通路产生生物活性分子，如SCFAs，通过调节免疫反应和神经化学稳态来维持突触和神经元的正常功能。

**后生元：组成、表征和生物学功能**

国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）将后生元定义为"非活性微生物和/或其组分的制剂，赋予宿主健康益处"。益生菌是活的微生物细胞，副益生菌是灭活的微生物细胞，发酵产物主要是微生物代谢物；每一种在后生元方面都有概念和功能上的差异，如表1所述。与活的益生菌相比，后生元

**短链脂肪酸和相关有机酸**

研究最广泛的、对肠脑通讯重要的微生物衍生物代谢物是SCFAs，即乙酸、丙酸和丁酸。它们可以通过G蛋白偶联受体（如FFAR2/GPR43、FFAR3/GPR41和GPR109A）以及非受体依赖性途径（如组蛋白去乙酰化酶抑制）发挥作用。这些途径已被证实与肠道屏障完整性、免疫反应、细胞代谢和神经炎症信号的调节相关。在模型中，SCFAs也

**后生元在认知障碍中：揭示治疗机制**

临床前研究表明，丁酸和丙酸等SCFAs的主要作用通过FFAR2/FFAR3介导，对于丁酸则通过组蛋白去乙酰化酶抑制，这影响上皮屏障功能、免疫反应、细胞代谢和神经营养信号（Gawey等，2025年）。根据肽序列、结构、稳定性和浓度的不同，微生物肽和蛋白质衍生因子可以具有抗菌、抗氧化、免疫调节和信号

**后生元作为认知障碍中有前景的干预手段：临床前证据和新兴临床视角**

后生元是益生菌的生物学稳定衍生物，已成为认知障碍中肠脑轴功能障碍的潜在调节因子；然而，其在人体中的临床疗效仍有待确定。认知障碍是一个异质性谱系条件，包括神经退行性、血管性、治疗相关和年龄相关疾病，每种疾病由不同但重叠的病理生理机制引起。衰老和化学诱导神经毒性的临床前模型支持

**挑战与局限性**

后生元制剂并非单一化学定义的化合物，而是可能为灭活微生物细胞、细胞组分和相关微生物衍生分子的复杂混合物，这些混合物因所用菌株和生产方法而异。这可能导致制剂的化学组成和生物活性因培养基类型、发酵参数、收获条件、灭活方式、纯化工艺、配方和

**结论与未来展望**

后生元是调节与认知障碍相关过程（包括神经递质失衡、线粒体功能障碍、突触功能障碍、氧化应激和肠脑轴信号）的潜在方法。但目前的证据主要是临床前的，人类研究少、规模小、时间短且临床终点有限。因此，目前后生元应被视为实验性治疗，而非经证实的认知障碍治疗方法。未来的研究应集中于标准化

**伦理批准与参与同意**

不适用。

**发表同意**

不适用。

**资助**

本文无资助机构。

**CRediT作者贡献声明**

PD, N & SM：撰写和编辑稿件；KRA：概念化、审稿和稿件可视化。

**利益冲突声明**

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本文所述工作。

**致谢**

特别感谢ISFCP主席Parveen Garg先生提供的优秀研究平台。没有他们的集体影响，本工作将无法实现。

**利益冲突声明**

作者断言他们没有已知的经济利益或个人关系可能被感知为影响本文所述工作。

**利益冲突**

没有利益冲突需要声明。

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