《Ageing Research Reviews》：Metal–sulfur metabolic derangement and regulated cell death in age-related cardiovascular diseases: mechanisms, biomarkers, and emerging interventions
编辑推荐：
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金属-硫失衡在心血管老化过程中影响细胞死亡易感性。
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铁死亡（Ferroptosis）在心血管疾病中的机制证据最为充分。
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铜死亡（Cuproptosis）正在逐渐被关注；而典型的双硫死亡（Disulfidptosis）机制尚未得到充分验证。
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金属-硫失衡在心血管老化过程中影响细胞死亡易感性。
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铁死亡（Ferroptosis）在心血管疾病中的机制证据最为充分。
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铜死亡（Cuproptosis）正在逐渐被关注；而典型的双硫死亡（Disulfidptosis）机制尚未得到充分验证。
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老化会削弱心血管细胞的氧化还原能力和线粒体缓冲能力。
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金属-氧化还原生物标志物和纳米疗法仍然处于候选或临床前研究阶段。
引言
随着全球人口老龄化的加速，心血管疾病（CVDs）已成为老年人发病率、死亡率和残疾的主要原因（Martin等人，2025年）。传统的风险因素，包括高血压、血脂异常、代谢紊乱和吸烟，可以解释大部分心血管事件，但它们并不能完全解释老化心肌、血管壁和微循环中组织退化、炎症加剧和代谢脆弱性的细胞和分子基础。老化不仅仅是时间上的变化，它通过线粒体功能下降、氧化还原缓冲能力减弱、蛋白质稳态失衡、细胞器质量控制受损以及慢性低度炎症，逐渐降低心血管细胞的补偿能力，从而增加了细胞不可逆损伤的脆弱性。
最近关于心血管老化的研究已经超越了血流动力学变化、脂质沉积和炎症的范畴，开始关注细胞内代谢微环境的异常重塑。在这些过程中，铁和铜等过渡金属以及含硫代谢网络的失调尤为重要。铁和铜对线粒体呼吸、氧化还原反应和多种金属酶至关重要；然而，价态调控失常、细胞器隔离或缓冲能力减弱可能会通过自由基生成、脂质过氧化、蛋白质聚集、Fe-S簇蛋白破坏和线粒体功能障碍加剧细胞损伤（Mao等人，2024年；Tsvetkov等人，2022年）。同时，半胱氨酸吸收、谷胱甘肽（GSH）合成、NADPH再生和硫/双硫平衡构成了抗氧化防御和蛋白质结构稳定性的基础（Ursini和Maiorino，2020年；Xiao等人，2024年）。在老化的心血管微环境中，这些金属离子和硫代谢网络并不是孤立运作的，而是与线粒体能量代谢、膜脂质重塑、炎症信号传导和细胞程序性死亡（RCD）机制相互作用（图1）。
调控性细胞死亡（RCD）为理解这种代谢脆弱性提供了一个有用的机制框架。铁死亡主要涉及铁依赖的脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的防御机制，在心肌缺血/再灌注损伤、动脉粥样硬化、心力衰竭和心脏纤维化等方面有大量的证据支持（Yu等人，2026年；Zhao等人，2025年）。铜死亡将铜的失调、脂酰化三羧酸（TCA）循环蛋白的聚集以及Fe-S簇蛋白的损失纳入细胞死亡过程，为心肌细胞能量衰竭和线粒体蛋白毒性提供了新的视角（Tsvetkov等人，2022年）。双硫死亡进一步表明，在葡萄糖限制和NADPH依赖的还原能力不足的情况下，异常的双硫积累和肌动蛋白-细胞骨架崩解可能会将代谢应激与结构损伤联系起来（Liu等人，2023年；Xiao等人，2024年）。
重要的是，这三种RCD机制在心血管疾病中的证据基础并不相同（表1）。铁死亡已在多种心血管模型中得到了广泛研究，并且其分子机制和干预目标相对明确（Yu等人，2026年；Zhao等人，2025年）。相比之下，铜死亡和双硫死亡目前更多依赖于新兴的机制研究、转录组证据以及跨疾病背景的外推；它们在特定心血管细胞类型和疾病阶段的直接作用机制需要进一步验证（Huang等人，2026年；Xiao等人，2024年）。因此，在与年龄相关的心血管疾病中，不应将铁死亡、铜死亡和双硫死亡视为具有同等的重要性。它们的相关性应该通过不同的证据类别进行比较：实验验证的死亡机制、与途径相关的分子或转录组变化，以及共同的病理反应，如纤维化、免疫细胞变化或机械应力。
现有研究通常分别讨论铁死亡、铜死亡和双硫死亡，导致它们之间的共同病理机制、证据层次和转化价值整合不足。一个基于证据的分类框架，区分铁、铜和硫代谢相关的RCD网络，可以帮助该领域超越单一离子、单一死亡模式和单一疾病的局限。这样的框架还有助于风险分层、生物标志物的发现和针对病变的干预措施。在循环金属指标、硫/双硫氧化还原检测、组织转录组谱和纳米医学递送系统快速发展的背景下，这种综合视角可以明确多个RCD网络的病理作用，并促进它们转化为多层次的生物标志物识别和精准干预。在本文中，“相互作用”仅用于描述实验验证的相互依赖或因果关系；如果尚未直接验证，同时发生的氧化还原功能障碍、线粒体功能障碍、纤维化、免疫细胞变化或机械应力则被描述为并行现象。
部分概要
调控性细胞死亡中的铁、铜和硫代谢
心血管系统的生理功能在很大程度上依赖于动态的细胞内微环境稳态，特别是铁和铜等过渡金属以及硫代谢的区室化调节。近年来，由特定代谢紊乱引发的各种RCD（包括铁死亡、铜死亡和双硫死亡）已被认为与心血管疾病的病理演变有关。
铁、铜和硫代谢相关RCD的共同病理机制
尽管铁死亡、铜死亡和双硫死亡具有不同的触发点和亚细胞损伤部位，但目前的心血管研究更多显示出它们在生化后果上的共性，而非实验验证的相互作用机制，包括氧化还原失衡、线粒体功能障碍和金属/硫氧化还原状态的紊乱（Liu等人，2023年；Mao等人，2024年；Tsvetkov等人，2022年）。这些途径也可能受到p53等转录组和表观遗传网络的影响。
铁、铜和硫代谢相关RCD在心血管病理中的疾病背景
金属稳态和硫氧化还原代谢的紊乱伴随着心血管疾病的进展，在有机制证据支持的情况下，可能导致细胞损伤、炎症加剧和组织重塑。不同疾病背景下涉及的主要细胞类型和代谢压力各不相同。急性心肌梗死（AMI）和心肌缺血再灌注损伤（MIRI）以急性缺血、再灌注氧化应激和心肌细胞损伤为中心；动脉粥样硬化则以脂质沉积为特征。
与年龄相关的铁、铜和硫代谢相关RCD的放大效应
心血管老化伴随着氧化还原稳态、金属离子稳态和细胞器质量控制网络的逐渐失衡。老化细胞通常表现出累积的表观遗传应激记忆、线粒体质量控制能力下降、NADPH/GSH再生能力减弱、膜脂质成分易于氧化、蛋白质稳态缓冲能力减弱以及持续的慢性炎症信号传导。这些改变降低了心肌细胞和内皮细胞的耐受性。
转化生物标志物和新兴的纳米靶向干预
目前，关于铁死亡的转化医学证据比铜死亡相关和双硫应力相关的诊断或干预策略更为成熟，后者主要仍处于机制外推、生物信息学筛选和跨疾病平台迁移阶段。将多离子代谢异常和RCD的微观机制转化为非侵入性生物标志物系统和针对病变的纳米干预措施是潜在的转化方向。
结论与未来展望
综上所述，铁、铜和硫代谢通过部分重叠但非等效的应激机制影响心血管病理。在共同的病理机制下，这些机制可能在年龄相关的心血管疾病中通过脂质过氧化、线粒体蛋白毒性、Fe-S簇蛋白丢失、NADPH/GSH还原能力不足和肌动蛋白-细胞骨架重塑等方面导致细胞损伤和组织重塑。铁死亡主要由铁依赖的膜过程引起。
未引用的参考文献
(Bai等人，2024年；Chen等人，2025年；Li等人，2024年；O’Neill等人，2016年；Wang等人，2025年；Wang等人，2025年；Zhang等人，2025年；Zhao等人，2025年)
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
-Jinqiao Li | Zijin Sun | Mingxuan Liu | Linjing Song | Kai Wang | Yalin Luo | Wenhao Jia | Yuanhui Hu | Ruxiu Liu | Xing Chang
