《Ageing Research Reviews》：CAR-based immunotherapy for cardiac fibrosis: a new therapeutic frontier
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•心肌纤维化驱动心力衰竭，且仍难以逆转•CAR 免疫疗法靶向纤维化细胞并重塑心脏微环境•细胞毒性、免疫调节性和髓系 CAR 平台显示出应用前景•FAP 是抗纤维化 CAR 开发中最成熟的目标•转化应用需要更安全的设计、递送方式和临床验证引言心血管疾病继续位居全球死亡原因之首，
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心肌纤维化驱动心力衰竭，且仍难以逆转
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CAR 免疫疗法靶向纤维化细胞并重塑心脏微环境
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细胞毒性、免疫调节性和髓系 CAR 平台显示出应用前景
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FAP 是抗纤维化 CAR 开发中最成熟的目标
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转化应用需要更安全的设计、递送方式和临床验证
引言
心血管疾病继续位居全球死亡原因之首，占全球死亡总数的近三分之一，其中心力衰竭构成了最严重、经济负担最重且临床上难以治疗的结果（Collaborators, 2025; Global Burden of Cardiovascular and Risks, 2025）。作为广泛心脏疾病的核心病理生理驱动因素，心肌纤维化对心肌梗死（MI）相关重塑、高血压性心脏病、遗传性心肌病和炎性心肌炎的进展有关键贡献（De Blasio and Ritchie, 2026, Eijgenraam et al., 2020, Frangogiannis, 2019, Henderson et al., 2020, Ho et al., 2010）。这种适应性不良的过程以细胞外基质（ECM）成分（主要是胶原蛋白）的过度积累为特征。居民静息心脏成纤维细胞（CFs）是这一过程的主要细胞效应器。在心脏损伤和持续性病理刺激下，它们被激活并分化为促纤维化肌成纤维细胞，这些细胞强烈分泌基质蛋白，并持续导致心肌僵硬、电活动异质性和心室功能障碍（Baudino et al., 2006, Brown et al., 2005, Travers et al., 2016）。
短暂的成纤维细胞激活支持生理性伤口愈合，但持续激活会促进不可逆的纤维化和心力衰竭进展（Frangogiannis, 2021, Kong et al., 2014）。尽管当代管理取得了进展，目前的临床标准治疗方案（包括肾素 - 血管紧张素系统抑制剂和β-受体阻滞剂）主要靶向神经激素过度激活和血流动力学负荷过重，未能直接解决纤维化的细胞驱动因素（Fang et al., 2017, Ravassa et al., 2023）。这一差距突显了对靶向、基于机制疗法的重大未满足需求。
基于嵌合抗原受体（CAR）的细胞免疫疗法通过赋予免疫细胞精确抗原识别和靶向细胞毒性能力，在肿瘤学中取得了显著的临床成功（Hong et al., 2020, June and Sadelain, 2018）。这种创新的治疗模式最近已扩展到心血管疾病，提供了选择性靶向心脏内促纤维化细胞的独特能力（Aghajanian et al., 2022, Baker et al., 2023, Zhang et al., 2025d）。尽管临床前研究迅速扩展，用于心肌纤维化的 CAR 免疫疗法仍处于临床前阶段，关键的转化障碍尚待解决。本综述综合了该领域的当前进展，重点介绍靶点生物学、CAR 平台设计、临床前证据、安全性考量以及临床转化所需的关键步骤。
章节片段
细胞和分子驱动因素
心肌纤维化根据病因、组织学模式和功能后果大致分为反应性纤维化和修复性（替代性）纤维化。反应性纤维化是对慢性促纤维化刺激的反应，例如压力或容量负荷过重、心肌病或心肌梗死后远端区域，表现为弥漫性间质纤维化和血管周纤维化，无明显心肌细胞丢失（Travers et al., 2016）。这种模式主要促进舒张期
用于心肌纤维化的 CAR 免疫疗法
CAR-T 细胞疗法已在肿瘤学领域成功建立，目前正在作为心肌纤维化的新型精准策略进行探索。在一项标志性的 2019 年研究中，Aghajanian 等人首次证明，活化的 CFs 可以被工程化 T 细胞选择性靶向和消除，从而确立了 CAR 免疫疗法治疗纤维化性心脏疾病的基础原则（Aghajanian et al., 2019）。自那以后，已开发出多种基于 CAR 的方法来选择性消除或
当前挑战和未来方向
尽管有令人信服的临床前进展，用于心肌纤维化的 CAR 免疫疗法仍处于临床前阶段，必须解决几个关键障碍才能实现安全和成功的临床转化。
结论
CAR 免疫疗法代表了一种范式转变的精准策略，用于心肌纤维化，超越了传统的症状控制，直接靶向病理性重塑的核心细胞和分子驱动因素。成熟的靶点如 FAP，以及新兴候选分子如 CD248、CSPG4 和 PDGFRβ，为疾病适应性干预提供了灵活的框架。临床前研究表明，多种工程化免疫细胞平台，包括细胞毒性 CAR-T 和
未引用的参考文献
(Center ULCC and UCRFaLCC, 2024, Collaborators, 2023, Du et al., 2025, Global Burden of Cardiovascular and Risks, 2025)
CRediT 作者贡献声明
构思，N.Z.，X.F.；写作 - 原稿，N.Z.；写作 - 修订/审阅，N.Z.，X.F. 和 W.Z.；资金获取，N.Z.；可视化，N.Z。所有作者阅读并批准了最终稿件。
关于写作过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明
在本工作准备期间，作者使用了 ChatGPT 协助进行语法检查以及提高稿件的清晰度和可读性。所提出的观点、解释和结论
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能被认为会影响本文报告的工作。
致谢
本研究由中国国家自然科学基金支持（批准号 81700380）。图表在 BioRender.com 上创建。
张娜 | 冯晓明 | 邹文冲
