《TRENDS IN Neurosciences》：Spatial navigation and the basal forebrain in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative diseases
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和路易体病（Lewy body disease, LBD）等神经退行性疾病常与空间导航障碍相关。然而，这些障碍在额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）和边缘系统为主的
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和路易体病（Lewy body disease, LBD）等神经退行性疾病常与空间导航障碍相关。然而，这些障碍在额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）和边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病（limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, LATE）中则不太明显。尽管基底前脑变性见于上述所有疾病，但胆碱能通路的破坏及相关的胆碱能缺陷主要见于AD和LBD；且在这两种疾病中，基底前脑变性似乎与空间导航缺陷相关。本综述中，研究人员讨论了当前对神经退行性疾病中空间导航障碍的理解，特别关注基底前脑的疾病相关变化及其与人类空间导航能力受损之间的关联。
神经退行性疾病、空间导航与基底前脑
神经退行性疾病影响全球约7000万人，是导致残疾的主要原因之一，最常见类型包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和路易体病（Lewy body disease, LBD），后者涵盖帕金森病（Parkinson's disease, PD）谱系和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB），亦包括额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）和边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病（limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, LATE）。这些疾病在病理蛋白聚集、受累脑区及认知障碍类型和严重程度方面存在差异，并与不同程度的空间导航损伤相关。基底前脑是位于额叶底部的一组异质性皮层下结构，由胆碱能、γ-氨基丁酸能（GABA能）和谷氨酸能等多种神经元群体组成，经广泛皮层投射调节注意力、记忆、警觉和感觉处理。所有主要神经退行性疾病均可见基底前脑胆碱能核团变性，但胆碱能通路破坏及相关的边缘和皮层胆碱能缺陷在AD和LBD中尤为突出，提示基底前脑变性可能参与空间导航缺陷的发生。
人类空间导航评估
人类空间导航可通过多种任务评估。传统纸笔视觉空间测试难以反映空间导航的复杂性，生态效度较低。真实世界任务更贴近实际生活导航，可利用多感觉线索并对实验情境进行高度控制，从而区分不同导航策略。为克服真实世界任务受物理空间限制、灵活性和可重复性不足等局限，计算机化严肃游戏及非沉浸式和沉浸式虚拟现实任务被越来越多地应用。但计算机化任务表现可能受计算机经验影响，且除沉浸式虚拟现实外无法利用多种感觉模态，感觉运动不匹配可能限制结果解释，尤其在路径整合任务中。
阿尔茨海默病中的空间导航
AD以β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白聚集为特征，tau聚集通常起始于内嗅皮层并扩散至海马及后部皮层区域。由于这些区域在空间导航中发挥关键作用，空间导航障碍是AD最早且最突出的症状之一。路径整合（path integration）是AD最早受损的导航策略，临床前AD即出现缺陷，且错误随内侧颞叶tau负荷增加而增多，内嗅皮层网格细胞功能障碍是其关键驱动因素。异中心导航（allocentric navigation）缺陷见于临床前AD和AD源性轻度认知障碍，与脑脊液生物标志物及内侧颞叶结构和功能变化相关。空间模式分离（spatial pattern separation）缺陷亦在AD早期出现并随疾病进展逐渐加重，反映内嗅皮层和海马的神经退行性变化。自我中心导航（egocentric navigation）缺陷见于AD早期临床阶段，与楔前叶和后顶叶皮层改变相关；由于该能力在健康衰老中相对保留，其可能作为较异中心导航更具特异性的AD认知标志物。
路易体病中的空间导航
α-突触核蛋白是LBD的主要病理蛋白。PD中α-突触核蛋白病理从脑干向上播散至边缘系统和新皮层，早期黑质变性破坏纹状体及纹状体-顶叶网络功能，导致自我中心导航缺陷，主要影响前庭自我运动线索的朝向感知；PD患者还表现出异中心导航缺陷。DLB以纹状体功能障碍及顶枕网络早期破坏为特征，患者表现明显的早期视觉空间障碍，自我中心导航缺陷较AD更为显著，反映广泛的后部皮层和纹状体-皮层病理。
额颞叶痴呆中的空间导航
FTD以tau和TDP-43蛋白聚集为特征。行为变异型FTD（bvFTD）病理起源于前基底前额叶、前脑岛和前边缘区域；语义变异型原发性进行性失语（svPPA）的TDP-43病理聚集于前颞叶和颞极区域。后部皮层区域通常不出现早期病理改变，故自我中心导航在FTD早期保持完整，行为研究亦证实bvFTD患者自我中心导航表现与认知健康老年人相当。然而，由于TDP-43和tau病理早期聚集于海马，bvFTD患者可出现与AD相当的异中心导航缺陷。
边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病中的空间导航
LATE中磷酸化TDP-43主要聚集于内侧颞叶，首先累及杏仁核，随后依次经前海马、前颞叶和眶额皮层扩散；早期后部皮层通常无TDP-43相关病理改变，患者亦不表现视觉空间缺陷。目前仍需更多研究确定LATE中特定空间导航策略变化的性质、程度和严重性及其与特定脑区结构和功能变化的关联。
阿尔茨海默病中的基底前脑
基底前脑因广泛的胆碱能投射在AD病理生理中发挥核心作用。基底前脑胆碱能神经元变性（特别是Ch4核团，即Meynert基底核）及随后边缘和皮层胆碱能缺陷是AD的标志性特征。基底前脑是β-淀粉样蛋白和tau病理最早聚集的区域之一，可先于内嗅皮层出现病理改变。AD临床前和早期临床阶段即存在基底前脑变性，以Ch4p和Ch1/2核团最显著；纵向研究提示Ch4核团萎缩先于并预测内侧颞叶变性，基底前脑可能作为AD病理传播的上游节点。基底前脑萎缩与注意和记忆缺陷相关，并可能通过破坏广泛皮层胆碱能支配导致皮层低代谢。
路易体病中的基底前脑
基底前脑变性及随后皮层胆碱能系统破坏是LBD的特征性表现。PD早期α-突触核蛋白聚集于基底前脑，伴神经元丢失和皮层胆碱能通路功能障碍；基底前脑变性及皮层胆碱能功能障碍与认知障碍及其进展相关，具有区域特异性——注意和执行功能缺陷与Ch4-额叶连接受损相关，记忆
