神经系统疾病中的氧化还原悖论：平衡细胞保护、铁死亡与治疗靶向

《Brain Research》：The redox paradox in neurological disorders: balancing cytoprotection, ferroptosis, and therapeutic targeting

　　

摘要

神经系统疾病，包括缺血性和出血性卒中、创伤性脑损伤，以及阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等慢性神经退行性疾病，构成了重大的全球健康负担。尽管病因各异，这些疾病共享由氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、铁稳态失调和继发性神经元损伤驱动的共同病理机制。核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）信号级联及其下游靶标血红素加氧酶-1（HO-1）是细胞氧化还原稳态的主要调控因子。HO-1发挥着关键却具有双面性的作用：其产物胆绿素/胆红素和一氧化碳具有抗氧化、抗炎和抗凋亡效应，然而过度诱导HO-1则可通过释放氧化还原活性亚铁离子加剧铁介导的氧化损伤和铁死亡。本文的综述并非简单罗列保护性研究，而是构建了一个情境化框架，阐明HO-1激活何时具有保护作用、何时产生损害，围绕三个汇聚的决定因素进行组织：细胞类型特异性、铁处理能力以及疾病阶段。我们将此框架扩展至常被忽视的性别、年龄和模型异质性维度，并借此审视文献中相互矛盾的发现。我们进一步剖析了Nrf2/HO-1如何通过GPX4-ACSL4-SLC7A11轴调控铁死亡，批判性地审视了Nrf2与平行的FSP1/CoQ10、GCH1/BH4及DHODH防御系统之间几乎未被研究的关联，并提炼了Nrf2激活剂临床试验的经验教训。目标是提供一个分析性论述，明确哪些证据是可靠的、哪些是相互矛盾的、主要研究空白何在。

引言

神经系统疾病通过高死亡率和长期残疾构成了重大的全球健康负担。全球超过30亿人受神经系统疾病影响，使其成为全球患病率和残疾的首要原因。自1990年以来，神经系统疾病负担增加了18%，卒中、痴呆、偏头痛、癫痫及其他疾病对此负担贡献显著。在低收入和中等收入国家，这一影响尤为突出，因为这些地区的神经科护理可及性仍然有限。许多神经系统疾病可通过有效控制可改变的风险因素加以预防。这些发现凸显了改善神经系统疾病的预防、诊断、治疗和公平可及性的紧迫需求（"世卫组织报告发现神经系统疾病现已影响全球超过三分之一的人口"，无日期）。

神经系统疾病涵盖急性脑损伤，如缺血性卒中（W.-T. Weng等，2022）、包括脑内出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）的出血性卒中（Li等，2018），以及创伤性脑损伤（TBI）（Zhao等，2022），还包括慢性神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）（Barone等，2014）、帕金森病（PD）（Xu等，2016）和多发性硬化症（MS）（Upadhayay等，2022）。尽管病因各异，但一个共同线索是继发性脑损伤——一种由原发性损伤启动但在数小时至数天内逐步展开的生化与细胞事件级联，显著恶化预后（Semple等，2014）。

继发性脑损伤的核心是相互交织的氧化应激和神经炎症过程。氧化应激反映了活性氧（ROS）产生与细胞抗氧化能力之间的失衡（Perry等，2003）。缺血再灌注、红细胞裂解释放的血红素以及创伤诱导的线粒体功能障碍引发ROS激增，损害脂质、蛋白质和核酸，并触发凋亡和铁死亡——一种铁依赖性细胞死亡方式（Chen等，2025；Li等，2018；Wang等，2023；Wang等，2019a；Wang等，2019b；Warpsinski等，2020）。与此同时，小胶质细胞激活和外周炎症放大了细胞因子释放、氧化应激、神经元损伤和血脑屏障破坏（Calabrese等，2007；Frank-Cannon等，2008；Huang等，2021；Park等，2012）。

抗氧化防御的核心是Nrf2通路（Zhang等，2010）。在基线状态下，Nrf2被Keap1隔离并被蛋白酶体降解；Keap1半胱氨酸残基的氧化或亲电修饰释放Nrf2，使其进入细胞核并结合抗氧化反应元件（ARE），协调细胞保护性基因的转录（Jain等，2025；Shi等，2015；Son等，2010）。

Nrf2的一个核心靶标是HO-1，它将促氧化血红素降解为一氧化碳（CO）、胆绿素和游离亚铁离子（Fe2?）（Liu等，2023；Schipper，2004）。胆绿素被胆绿素还原酶迅速还原为抗氧化剂胆红素，CO则作为抗炎、抗凋亡的气传信使发挥作用（Andreadou等，2015；Cuadrado和Rojo，2008），但同时释放的氧化还原活性Fe2?是一个隐患：过量铁离子驱动Fenton化学反应和病理性铁蓄积。这种双面特性意味着HO-1的净效应——保护或有害——取决于情境，并取决于安全处理释放铁的能力（Barone等，2014；Liu等，2023）。

我们认为，三个情境决定因素控制着这一结果：HO-1被诱导的细胞类型、通过铁蛋白和线粒体铁蛋白进行协调铁螯合的能力，以及疾病的时序阶段（Schipper，2004；Schipper等，1999；Song等，2014）。星形胶质细胞中HO-1的持续表达可能是有害的，因为过量铁蓄积可能导致炎症和细胞死亡；然而，HO-1的瞬时诱导伴随Nrf2和BVR等抗氧化蛋白水平升高（Emerson和LeVine，2000；Kim等，2019；Yu等，2016）。急性HO-1诱导倾向于通过血红素清除和胆红素生成发挥保护作用，而慢性期的持续活性则驱动铁蓄积，超越螯合能力，有利于铁死亡发生（Yang等，2009）；铁死亡本身由GPX4-ACSL4-SLC7A11轴调控（Wu等，2026）。基于这一逻辑，本综述脱离了本领域常见的描述性罗列方式。我们综合了机制调控，发展了解决HO-1悖论的情境化框架，将其扩展至性别、年龄和模型异质性，剖析铁死亡调控及其平行防御系统，并批判性地审视了治疗和临床转化证据，明确关注矛盾点和研究空白。

各章节片段

Keap1-Nrf2系统

Keap1-Nrf2系统是一种氧化还原传感器，可抵御氧化和亲电应激（Sato等，2024；Takagi等，2014）。在无应激条件下，Nrf2构成性表达但被Keap1维持在低水平，Keap1是Cullin-3基础E3泛素连接酶的底物适配蛋白，持续将Nrf2靶向蛋白酶体降解（Imai等，2021；Ozleyen等，2026；Son等，2010）。Nrf2上有两个结合位点——高亲和力ETGE基序和低亲和力DLG基序——与Keap1相互作用

HO-1及其代谢产物的神经保护功能

HO-1诱导是抗氧化应激和炎症防御的基石，这一效应归因于其酶促产物（Calabrese等，2004）。HO-1将血红素降解为等量的CO、胆绿素和游离铁（Rynkowska等，2020；Cuadrado和Rojo，2008）；胆绿素被胆绿素还原酶迅速还原为胆红素，两者均为强效ROS清除剂，可限制对脂质、蛋白质和DNA的损伤（Barone等，2014；Liu等，2023）。HO-1与氧化还原调控之间的联系

解决HO-1的氧化还原悖论

HO-1的双重性是氧化还原生物学中最富启发性的悖论之一。该酶产生抗氧化剂胆红素和抗炎CO，但同时释放Fe2?——这是Fenton化学、脂质过氧化和铁死亡的催化剂。判断HO-1何时从保护作用转向毒性作用，需要分析三个相互作用的决定因素，下文将予以讨论，之后我们将进一步讨论性别、年龄和模型选择引入的额外变异性。

Nrf2/HO-1介导铁死亡调控的分子机制

铁死亡是一种铁依赖性调控性细胞死亡，特征为膜脂质过氧化物的致命性蓄积，形态学上表现为线粒体萎缩、膜密度增加和嵴消失。其执行过程通过铁失调和Fenton驱动的羟基自由基生成、脂氧合酶介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）膜脂质过氧化以及抗氧化防御崩溃（GSH耗竭和GPX4失活）来完成。Nrf2和

Nrf2/HO-1轴对脑缺血的固有应答

脑缺血触发固有防御反应，Nrf2/HO-1轴迅速启动以对抗再灌注相关的氧化应激（Takagi等，2014；Weng等，2022）。大脑中动脉闭塞（MCAO）后，Nrf2优先在可挽救的半暗带中上调，在神经元和星形胶质细胞中均有表达，但具有延迟动力学特征，约在24小时达到峰值（Takagi等，2014；Yang等，2009）。HO-1遵循类似的时间过程（Yang等，2009），缺血预适应的保护作用是

脑内出血（ICH）中的血红素过载和铁介导损伤

ICH是最严重的卒中亚型，原发性损伤来自血肿压迫，继发性损伤来自外渗血液（Leclerc等，2018；Wei等，2024）。红细胞裂解释放血红蛋白，降解为促氧化、促炎症的血红素（Leclerc等，2018；Li等，2018）。HO-1迅速诱导以清除血红素，但在此过程中释放的Fe2?产生羟基自由基，成为与神经元退变相关的主要氧化源（Guo等

创伤性脑损伤中的继发性损伤级联

TBI启动继发性级联反应，使神经元损失超越初始打击范围（Zhao等，2022）。线粒体功能障碍损害ATP产生并使ROS超过抗氧化能力，产生脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤（Qin等，2026；Yuan等，2018；Zhao等，2022）。线粒体功能障碍通过钙超载、ROS产生、线粒体膜电位丧失和线粒体膜损伤促进继发性损伤

阿尔茨海默病：Aβ毒性、氧化应激和铁失调

在AD中，氧化应激与疾病发病机制密切相关，而Nrf2/HO-1信号轴调控细胞氧化还原稳态、铁代谢、炎症反应、内质网应激以及多条细胞死亡通路，包括铁死亡、焦亡、凋亡和自噬过程（Z. Wang等，2026）。此外，HO-1在AD中升高，提示血红素周转增加是氧化还原活性铁的一个潜在来源，而氧化还原活性铜和铁

天然植物化学物质作为Nrf2激活剂

许多植物化学物质通过作为亲电体修饰Keap1半胱氨酸残基来激活Nrf2/HO-1（Gao等，2018；Imai等，2021）。研究最广泛的是姜黄素和萝卜硫素，它们在星形胶质细胞和神经元中诱导HO-1，并在TBI、缺血和PD模型中发挥保护作用（Dai等，2018；Scapagnini等，2006；Yang等，2009；Zhang等，2010；Zhou等，2016）。白藜芦醇及其生物利用度更高的类似物紫檀芪减少了神经功能恶化、氧化应激和

临床转化：成功与失败

强效的预临床疗效与不确定的临床结果之间的差距是本领域最核心的转化教训。因此，对已完成和正在进行的试验（表7）进行批判性审视，比进一步罗列预临床成功案例更有价值。针对Friedreich共济失调的Omaveloxolone基于MOXIe试验显示mFARS较安慰剂改善-2.40（Lynch等，2021；Lynch等，2018），提供了Nrf2激活可改变神经系统疾病的概念验证

结论与未来展望

本综述将Nrf2/HO-1轴框定为一条情境依赖性通路而非普遍保护性通路，其效应方向由细胞类型、铁处理能力和疾病阶段决定，并进一步受性别、年龄和模型系统调节。主要的概念性突破是解决HO-1氧化还原悖论的情境化框架，并将表面相互矛盾的报告重新诠释为不同生物学和方法学条件的结果，而非真正

CRediT作者贡献声明

Tanvi Premchandani：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿。Mohammad Qutub：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿。Tejaswini Thave：软件，资源。Jayshree Taksande：可视化，验证，监督。Amol Tatode：可视化，验证，监督。Milind Umekar：可视化，验证，监督。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

Tanvi Premchandani | Mohammad Qutub | Tejaswini Thave | Jayshree Taksande | Amol Tatode | Milind Umekar

印度马哈拉施特拉邦那格浦尔坎普提Smt. Kishoritai Bhoyar药学院药剂学系，邮编441002