人类深部灰质微结构中的性别差异在青春期涌现

《Developmental Cognitive Neuroscience》：Sex Differences in Human Deep Grey Matter Microstructure Emerge During Adolescence

　　

摘要：许多神经精神疾病在患病率、发病年龄和临床表现上表现出基于性别的差异。支撑这些性别差异的神经解剖学和神经生理学基础尚未完全阐明。动物研究已证实神经元、树突和胶质细胞微结构存在性别差异。限制谱成像（Restriction Spectrum Imaging, RSI）是一种先进的扩散磁共振技术，可将扩散信号分解为细胞内、细胞外和自由水成分，从而提供对微结构的独特见解。近期一项RSI研究发现，年轻成人的皮层下灰质结构存在显著性别差异，其中以海马、杏仁核和伏隔核最为显著，且在控制年龄和体积后差异仍然存在。本研究联合人类连接组计划—发育数据集与年轻成人数据集（年龄9–35岁），利用RSI考察儿童期至成年早期皮层下灰质中与性别相关的发展轨迹。研究人员观察到性别差异在青春期逐渐显现，在所有被检测的深部灰质结构中，男性表现出比女性更高的受限扩散和更低的阻碍扩散。研究人员建立了按性别分层的基于MR扩散的皮层下灰质发育轨迹，这将为未来的神经发育研究提供支持。

论文解读：青春期人类深部灰质微结构性别差异的涌现

一、研究背景与问题

许多神经精神疾病在发病率、发病年龄及临床表型上存在显著的性别差异，例如自闭症和注意问题在男性中更为常见，而抑郁和焦虑在女性中更为多发。尽管这些流行病学差异已被广泛认识，其背后的神经解剖学和神经生理学机制仍未完全阐明。既往的动物模型研究提示，皮层下灰质的微结构——包括神经元、树突和胶质细胞的形态与密度——可能存在性别差异，但人脑活体研究长期主要依赖形态测量学指标，如体积和皮层厚度，而对微观结构层面的研究相对不足。传统扩散磁共振成像（diffusion MRI）提供的标量指标（如各向异性分数）虽能间接反映组织微结构，但难以区分细胞内、细胞外和自由水等不同水分子池的贡献。为深入揭示性别差异的微结构基础，需要采用更具组织学特异性的成像模型。限制谱成像（Restriction Spectrum Imaging, RSI）作为一种多隔室扩散模型，能够将扩散信号分解为受限（intracellular）、阻碍（hindered/extracellular）和自由水成分，已在动物模型中得到组织学验证，为活体研究细胞密度和细胞外间隙提供了新的工具。然而，迄今为止，利用RSI系统考察从儿童期到成年早期皮层下灰质微结构性别差异的发育轨迹研究仍属空白。因此，本研究旨在联合两个大规模数据集，描绘深部灰质微结构随年龄和性别变化的轨迹，并探讨青春期这一关键发育窗口在性别差异涌现中的作用。

二、研究设计与技术方法

研究人员整合了人类连接组计划—发育数据集（Human Connectome Project–Development, HCP-D）和人类连接组计划—年轻成人数据集（Human Connectome Project–Young Adult, HCP-YA），覆盖年龄9–35岁，总样本1643人。HCP-YA数据采用西门子3T Connectom扫描仪（100 mT/m梯度），HCP-D数据则来自四个站点、使用西门子3T Prisma扫描仪（80 mT/m梯度），两者均采用自旋回波平面成像序列，并分别采集多壳层扩散加权图像。扩散数据经过包括涡流、运动和梯度非线性校正在内的标准预处理流程后，使用RSIproc软件拟合RSI模型，得到受限归一化各向同性（RNI）和阻碍归一化各向同性（HNI）等扩散指标。基于Freesurfer分割的皮层下感兴趣区（ROI），研究人员使用线性混合效应模型分析性别、年龄及其交互作用，并通过自然三次样条建模非线性年龄轨迹。为校正两个协议间的测量偏移，模型中加入了协议协变量。此外，还进行了体素水平的全脑分析，使用快速有效混合效应分析（FEMA）工具包，将数据划分为五个年龄组（9–12、13–16、17–21、22–28、29–36岁），计算性别效应的标准化效应量和偏R2。青春期影响的评估则通过在HCP-D队列中加入Tanner分期总分及其子评分进行。

三、主要研究结果

1. 受限扩散信号的年龄相关变化

研究显示，受限扩散成分（RNI）随年龄单调增加。在伏隔核和丘脑中，女性在30–35岁左右达到平台期，而男性的RNI值仍持续上升。在海马和杏仁核中，两性的RNI在35岁时仍在增加，而阻碍扩散成分（HNI）早在20岁出头基本趋于稳定。

2. 性别差异的涌现时程

在9–12岁年龄段，各皮层下区域的性别差异均不显著（p_Bonferroni > 0.05）。13–16岁期间，海马、杏仁核和丘脑的RNI已出现显著性别差异（p_Bonferroni < 0.001）。到17–21岁，性别可解释所有区域RNI变异的13%–33%（p_Bonferroni < 0.001），其中海马和杏仁核的偏R2最高。这一效应持续到成年期，尤其在海马和杏仁核中，偏R2达到32%–37%。HNI呈现互补模式，解释的方差比例相似。

3. 性别差异的方向与区域特征

在所有检测的深部灰质结构中，从青春期开始，男性普遍表现出比女性更高的受限扩散（RNI），而女性表现出更高的阻碍扩散（HNI）。这一模式提示男性皮层层下灰质具有更高的细胞内/细胞密度相关信号，而女性细胞外间隙信号相对更高。不同区域的性别分离轨迹存在差异：杏仁核和海马的性别差异大约在25岁左右达到稳定状态，而丘脑的性别差异几乎呈线性持续扩大，其余区域到35岁仍有缓慢分离趋势。

4. 青春期指标与微结构的关系

Tanner复合评分与年龄高度相关（男性r = 0.818，女性r = 0.842）。在控制年龄和BMI后，仅发现女性丘脑HNI与初潮（menarche）之间存在显著关联（p_Bonferroni = 0.015），提示性激素的某一具体里程碑事件可能与特定微结构变化相关，但总体上青春期激素的独立效应难以与年龄效应分离。

四、讨论与结论

本研究表明，深部灰质微结构的性别差异在青春期前极小，而在青春期期间逐步涌现，并在20岁前（尤其在海马和杏仁核）趋于稳定。这一时间窗与青春期激素激增高度吻合，提示性激素可能参与调节这些微结构变化。海马中男性更高的受限扩散与动物实验中观察到的CA1/CA3和齿状回细胞增殖增加、胞体增大一致；杏仁核的性别差异可能由青春期类固醇激素调节的细胞添加和突触密度差异所介导；纹状体核团中男性受限扩散更高则与激素影响的成熟过程以及伏隔核多巴胺/阿片受体分布的性别差异有关。这些微结构差异的涌现曲线与青春期情感障碍性别比例的变化相一致，例如女性在青春期后抑郁和焦虑发病率的上升。不同的规范性发育轨迹可能为性别偏倚的精神健康障碍易感性提供影像学标记，最终有助于制定针对发育阶段的预防和治疗策略。

局限性方面，本研究为横断面设计，无法追踪个体内的发展轨迹；Tanner评分与年龄的高度相关限制了区分青春期独立效应的统计效力；两个数据集间的协议差异虽经协变量校正，但可能仍残留部分混杂。未来需要纵向研究来验证个体发育轨迹及其与心理健康结局的关系。研究结论指出，青春期是深部灰质微结构性别差异涌现的关键时期，男性受限（细胞内）扩散更高，女性阻碍扩散信号相对更高，这些变化的时程和区域特征与青春期内分泌激活及其受体分布谱一致，但尚不能确证因果关系。该论文发表在《Developmental Cognitive Neuroscience》。