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•CHAMP1 是一种参与双链断裂修复和复制应激的DNA损伤修复因子•CHAMP1 是两个DNA损伤修复复合体的一部分：CHAMP1-POGZ-REV7（复合体I）和CHAMP1-POGZ-HP1α（复合体II）•CHAMP1的缺失会增加对Fanconi贫血途径和DNA损伤检查点
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CHAMP1 是一种参与双链断裂修复和复制应激的DNA损伤修复因子
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CHAMP1 是两个DNA损伤修复复合体的一部分：CHAMP1-POGZ-REV7（复合体I）和CHAMP1-POGZ-HP1α（复合体II）
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CHAMP1的缺失会增加对Fanconi贫血途径和DNA损伤检查点的抑制敏感性
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在具有高复制应激的某些乳腺癌和卵巢癌细胞中，CHAMP1过度表达
部分片段
第1部分. 引言
复制应激反应（RSR）是一种关键的DNA损伤响应（DDR）途径，对基因组稳定性至关重要。RSR的突变会增加癌症发生的风险，例如Fanconi贫血（FA）基因BRCA1和BRCA2的突变被认为是乳腺癌和卵巢癌的已知风险因素（参见相关文献1, 2）。针对癌症的合成致死性疗法，如用于BRCA1/s突变乳腺癌和卵巢癌的PARP抑制剂（PARPi）治疗
第2部分. CHAMP1-POGZ-REV7（复合体I）通过同源重组促进双链断裂修复
CHAMP1通过从双链断裂（DSB）末端去除Shieldin复合体，使DSB末端暴露于切除机制中，从而促进DSB的修复（图3）10, 24。在DSB修复过程中，切除是决定修复途径的关键因素（参见相关文献[25]）。Shieldin复合体通过保护DSB末端免受EXO1和Sgs1/DNA2等切除机制的切割来抑制DSB末端的切除26, 27。在U2OS细胞中，使用siRNA敲低CHAMP1后，单链DNA（ssDNA）显著减少
第3部分. CHAMP1-POGZ-HP1α（复合体II）在DNA损伤位点促进异染色质组装
复合体II在高度特化的区域（如复制停滞的叉点、着丝粒和端粒处的DSB）增加异染色质——通过组蛋白H3的三甲基化（H3K9me3）来标记（图4A-B）[11]。在停滞的叉点处增加H3K9me3对于叉点的稳定性和重新启动非常重要9, 30。通过TRF1-FokI系统在U2OS细胞中研究了复合体II在IR引起的DSB和端粒处DSB上的异染色质富集
第4部分. 停滞叉点处H3K9me3的动态调控影响叉点稳定性和重新启动
复合体II的招募和H3K9me3在停滞复制叉点的富集会影响DNA损伤修复蛋白在停滞叉点的招募。虽然BRCA1在DSB处的招募依赖于POGZ，但POGZ-366-848突变蛋白仍然能够结合HP1蛋白，足以恢复BRCA1在DSB处的招募[23]。目前尚不清楚POGZ-366-848突变体中DSB处的H3K9me3含量或复合体II的形成如何受到影响。这种突变体可能仍具有
第5部分. CHAMP1通路与复制应激反应之间的关系
CHAMP1似乎在DSB的DDR和复制应激的耐受性中起关键作用[9]。虽然最初是通过其与FA蛋白REV7的相互作用而被鉴定为DDR因子，但CHAMP1通路和FA通路在RSR中似乎具有相似的功能。在U2OS中CHAMP1被敲低的细胞中，piCh数据表明FA通路蛋白和ATR/CHK1通路蛋白在端粒处富集9, 11。我们推测FA蛋白在端粒处的招募增加
第6部分. CHAMP1的临床意义和癌症风险
CHAMP1的致病性新生杂合突变会导致一种罕见的神经发育障碍，称为CHAMP1综合征，其特征是智力障碍和严重的发育延迟。尽管CHAMP1综合征的表现具有多态性，但患者还可能出现其他临床表现，包括肌张力低下、面部畸形和各种胃肠道异常[39]。大规模基因组测序研究将CHAMP1与POGZ一起确定为新的遗传性因素
第7部分. 总结与结论
CHAMP1是一种新发现的DNA损伤修复因子，参与DSB修复和RSR。通过与REV7的相互作用并拮抗Shieldin复合体，CHAMP1可以增强DSB末端的切除并增加同源重组修复活性。通过与POGZ、HP1a和SETDB1的相互作用，CHAMP1可以在某些染色体位点增加H3K9me3水平，从而缓解复制应激。CHAMP1-REV7还可能在停滞复制时参与RAD51的加载
作者贡献
FYZ、JAP、AHP和ADA撰写了手稿。图表由FYZ、JAP和SM制作。
A.D. D’Andrea报告在AbbVie、Deerfield Management Company L.P.、OrbiMed Advisors, LLC、Schr?dinger Inc.和Servier Bio-Innovation LLC担任顾问；是Brainstorm Cancer Therapeutics、Covant Therapeutics、Impact Therapeutics和Skyhawk Therapeutics的顾问委员会成员；持有Brainstorm Cancer Therapeutics的股票；并报告收到来自EMD Serono-Merck、Moderna等公司的商业研究资助
CRediT作者贡献声明
Zhou Felix：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化。Patel Jinal：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化。Patra Aindri：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。Sirisha Mukkavalli：撰写——审阅与编辑。D'Andrea Alan：撰写——审阅与编辑。
利益冲突声明
Alan D’Andrea报告在AbbVie、Deerfield Management Company L.P.、OrbiMed Advisors, LLC、Schr?dinger Inc.和Servier Bio-Innovation LLC担任顾问；是Brainstorm Cancer Therapeutics、Covant Therapeutics、Impact Therapeutics和Skyhawk Therapeutics的顾问委员会成员；持有Brainstorm Cancer Therapeutics的股票；并报告收到来自EMD Serono-Merck、Moderna、Novartis和Tango Therapeutics的商业研究资助。
致谢
本项工作得到了美国国立卫生研究院（R01HL052725）和Rossy基金会基金（Myriad Canada）资助的David Liposarcoma研究计划的支持。
Felix Y. Zhou|Jinal A. Patel|Aindri H. Patra|Sirisha Mukkavalli|Alan D D’Andrea
