环境镉通过增强Wwp2的m6A修饰破坏胎盘血管生成和胎儿生长

《Environmental Pollution》：Environmental cadmium disrupts placental angiogenesis and fetal growth via enhancing m6A modification in Wwp2

　　

摘要

妊娠期间暴露于镉（Cd），一种广泛存在的环境毒物，可破坏胎盘血管生成，从而诱发胎儿生长受限（FGR）。本研究旨在阐明镉破坏胎盘血管生成的机制。人和小鼠研究均表明，镉暴露通过降低VEGF-A来破坏胎盘血管生成。进一步数据证实，妊娠期间镉暴露通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）促进雌激素受体ESR1的特异性降解，从而减少胎盘VEGF-A。硼替佐米是唯一一种临床批准的蛋白酶抑制剂，可阻断ESR1降解，从而减轻镉损伤的胎盘血管生成。基于小鼠和人类转录组学研究，鉴定出WWP2是一种尚未报道的靶向胎盘ESR1的泛素E3连接酶。具体而言，WWP2敲低及其抑制剂NSC2805处理均一致地逆转了环境镉诱导的胎盘血管生成障碍和FGR。此外，镉暴露的胎盘中Wwp2 mRNA的m6A修饰增加。METTL3和ELAVL1敲低验证了m6A修饰增强了Wwp2 mRNA的稳定性。METTL3抑制剂SAH不仅降低了WWP2，还减轻了镉损伤的胎盘血管生成和胎儿生长。基于一项人类病例对照研究，m6A甲基化的Wwp2与胎盘血管生成抑制和全因FGR呈正相关。总之，妊娠期间镉暴露增强了Wwp2 mRNA的m6A修饰，从而驱动ESR1降解，进而抑制胎盘血管生成和胎儿生长。

章节摘要

引言

镉是一种广泛分布且毒性极高的重金属污染物（Florez-Garcia等人，2023）。全球镉污染严重，印度（60 μg/L）和巴基斯坦（10 μg/L）等地区的地下水浓度显著超过世界卫生组织3 μg/L的指南标准（Kubier等人，2019；Monika等人，2022）。对大多数人而言，饮用水和饮食摄入是主要的暴露途径（Arruebarrena等人，2023）。值得注意的是，中国（30.6 μg）和日本（26.4

化学品和试剂

抗体来源和批号列于补充表S1和S2。

镉剂量选择

环境镉暴露的毒性效应主要取决于其在体内的积累水平。鉴于小鼠妊娠期仅为18天（Dutta和Sengupta，2016），而人类为280天（Haniffa等人，2021），镉剂量选择基于人体内部暴露剂量。为建立生理学相关的动物模型，小鼠饮用水中的镉暴露剂量

妊娠期间镉暴露损害胎盘血管生成和胎儿生长

妊娠小鼠被给予镉这一常见环境应激因子，以研究其对胎儿生长的影响。进一步测量母体血清、胎盘和胎儿血清中的镉水平发现，高镉暴露组的胎盘镉浓度显著高于低镉暴露组，而胎儿血清中镉浓度无显著差异（图S1A–B）。我们对母体血清镉浓度与胎儿进行了剂量-反应分析

讨论

先前的文献报道，以镉为主的趾甲暴露指数与SGA风险增加2.73倍相关（Deyssenroth等人，2018），且与镉相关的基因表达变化与出生体重相关（Deyssenroth等人，2022）。RICHS队列的平均胎盘镉浓度为4.65 ± 2.65 ng/g（Everson等人，2019），低出生体重儿母亲的胎盘镉浓度为3.2 ± 2.4 ng/g（Punshon等人，2016）。尽管胎盘镉浓度

CRediT作者贡献声明

王辛润：方法论。吴兰兰：数据整理。刘思婷：数据整理。常玮：数据整理。袁志：数据整理。朱大敏：资源。孙成芳：撰写——初稿，项目管理。熊永伟：数据整理。罗叶新：撰写——初稿。赵伶俐：方法论。张心馨：数据整理。潘瑞：方法论。徐德翔：概念化。吴宇熙：方法论。冯雅玲：撰写——审阅与编辑。陈佳颖：方法论。

利益冲突声明

作者声明不存在任何竞争性财务利益或非财务利益。

数据和材料可用性

本研究中生成或分析的所有数据均可在合理请求下从通讯作者处获取。

利益冲突声明

? 作者声明不存在已知的竞争性财务利益或可能影响本文所报告工作的个人关系。

致谢

动物和人类实验图示由BioRender创建。Hua Wang。（2025）https://BioRender.com/z38z999。

资助：本研究由国家自然科学基金（82304181、82273664和81973079）、安徽省教育厅科学研究基金（2024AH030024和2022AH050644）、国家重点研发计划（2022YFC2702904）、IHM大数据与人口健康研究中心研究基金资助

孙成芳|罗叶新|张心馨|潘瑞|吴宇熙|陈佳颖|王辛润|吴兰兰|刘思婷|常玮|袁志|朱大敏|熊永伟|赵伶俐|徐德翔|冯雅玲|朱华隆

中国安徽医科大学公共卫生学院毒理学系