《Food and Chemical Toxicology》：The tire antioxidant derivative 6PPD-quinone exacerbates IBD by targeting NR1H4-mediated lipid metabolism and mitochondrial dysfunction in human colon epithelial cells
编辑推荐：
•网络毒理学和机器学习确定了6个核心基因作为IBD中的关键6PPD-Q靶点。•分子对接显示6PPD-Q与NR1H4的结合强度很高，其亲和力高于母体6PPD。•6PPD-Q诱导线粒体功能障碍、脂质积累和促炎细胞因子的上调。•6PPD-Q下调NR1H4的表达，破坏脂质代谢和线粒体稳态
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网络毒理学和机器学习确定了6个核心基因作为IBD中的关键6PPD-Q靶点。
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分子对接显示6PPD-Q与NR1H4的结合强度很高，其亲和力高于母体6PPD。
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6PPD-Q诱导线粒体功能障碍、脂质积累和促炎细胞因子的上调。
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6PPD-Q下调NR1H4的表达，破坏脂质代谢和线粒体稳态。
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NR1H4下调是6PPD-Q诱导IBD的核心事件，为污染物引起的肠道损伤提供了新的靶点。
引言
现代发展显著增加了全球橡胶轮胎的消费量，预计2024年的年产量将达到约31亿个（Chen等人，2024年）。轮胎的大规模生产和使用导致大量相关化学污染物释放到环境中（Lai等人，2024年）。N-(1,3-二甲基丁基)-N'-苯基-p-苯二胺（6PPD）被广泛用作抗氧化添加剂，因为它可以提高轮胎的耐用性并延长其使用寿命。在轮胎磨损过程中，6PPD通过轮胎磨损颗粒进入环境并与大气中的臭氧迅速反应，生成6PPD-醌（6PPD-Q），这是一种更具持久性和毒性的转化产物（Kazmi等人，2024年；Zhao等人，2023年）。作为一种新兴的环境污染物，6PPD-Q已在多种环境介质中被发现，包括空气、水、土壤、灰尘和沉积物（Cao等人，2023年；Zeng等人，2023年）。值得注意的是，最近的研究在新鲜水果和蔬菜中检测到了6PPD-Q（Sartori等人，2026年），并且作物吸收实验表明其在植物根部有优先积累的趋势，例如小白菜在100 μg/L的暴露下可积累高达159 ng/g（Liu等人，2025年）。研究表明生菜在水培系统中也能容易地吸收6PPD-Q（Castan等人，2023年）。此外，6PPD-Q在红树林食物网中表现出对映选择性积累和营养传输（Zeng等人，2025年），而陆地研究强调了通过吸入和食物链传输的人类暴露风险（Iqbal等人，2025年）。因此，生物体可以通过吸入、摄入和皮肤吸收暴露于6PPD-Q，导致其在体内的生物积累。一旦进入循环系统，6PPD-Q会迅速分布到肝脏、肺和肾脏等器官，可能引发病理损伤（He等人，2024年；Zhang等人，2024年）。人类生物监测在尿液、血液甚至脑脊液中检测到了6PPD-Q（Fang等人，2024年；Zhang等人，2024年），在儿童和孕妇等易感人群中检测率更高。值得注意的是，孕妇的6PPD-Q浓度（0.26–8.58 ng/mL）和检测率（100%）最高（Zhang等人，2024年），证实了6PPD-Q对人类健康的潜在威胁。鉴于其在环境中的广泛存在，迫切需要全面研究6PPD-Q暴露相关的健康风险。
除了生态毒理学之外，越来越多的证据表明人类接触6PPD-Q（Li等人，2025年）。研究证实6PPD-Q在各种生物体中表现出毒性作用。在斑马鱼胚胎中，它会导致眼部畸形和胃肠道缺陷（Zhang等人，2023年）。在秀丽隐杆线虫中，6PPD-Q可引起跨代肠道毒性并降低与肠道功能相关的基因表达（Wang和Wang，2024年）。由于其生物积累潜力，6PPD-Q在哺乳动物中引起多器官毒性，包括肝毒性（Fang等人，2023年）、肠毒性（Wang等人，2024年）、心脏毒性（Fu等人，2024年）、神经毒性（Liao等人，2024b年）、生殖毒性（Yao等人，2024年）和肺毒性（He等人，2024年）。最近的研究还表明，6PPD-Q通过肿瘤代谢重编程促进非小细胞肺癌的发展（C. Wang等人，2025年），通过上调S6K2促进膀胱癌的发展（Wang等人，2026年），并通过多个靶点驱动肝细胞癌的发展（Zuo等人，2026年）。总体而言，6PPD-Q所带来的严重生态和健康风险凸显了进一步研究的必要性和紧迫性。
肠道是6PPD-Q排泄的主要途径，也是吸收外源性物质的重要器官。证据表明，6PPD-Q在肠道中积累，引发氧化应激并损害脂质分解，从而扰乱能量稳态（Shi等人，2025年）。它还影响肠道屏障功能（Hua等人，2023年；Y. Yang等人，2024年），表现为炎症细胞浸润、绒毛尖端损伤和隐窝结构异常（Y. Yang等人，2024年）。此外，6PPD-Q诱导肠道炎症反应，其特征是促炎细胞因子的剂量依赖性增加（Y. Yang等人，2024年）。此外，它还会破坏肠道微生物群平衡，而肠道微生物群在维持肠道完整性方面起着至关重要的作用（Liao等人，2024a）。肠道微生物群失调与炎症性肠病（IBD）和代谢综合征密切相关。这些证据强烈表明，6PPD-Q可以扰乱肠道脂质代谢，引发氧化应激，破坏屏障完整性，触发炎症反应，并扰乱肠道微生物群，从而对胃肠道和全身健康产生广泛的不良影响。
随着经济发展和饮食变化，IBD的全球发病率持续上升。其发病机制是多因素的，涉及遗传易感性、肠道微生物群失调、免疫失调和环境刺激等多种因素之间的复杂相互作用。其中，环境污染物在IBD的发生和恶化中起着重要作用。最近的大规模流行病学研究表明，各种污染物增加了IBD的风险，包括空气污染物（Zhang等人，2025年）、全氟和多氟烷基物质（PFAS）（Arnesdotter等人，2025年）、杀虫剂和重金属（M.-Y. Chen等人，2025年）。这表明，像6PPD-Q这样的新兴污染物也可能促进IBD的发展。然而，尽管现有研究表明6PPD-Q通过氧化应激、DNA损伤和线粒体功能障碍等机制发挥毒性作用（Liao等人，2024b），但6PPD-Q诱导IBD的具体毒理学机制仍研究不足。
网络毒理学的发展为研究环境化学物质的生物效应提供了一种新的方法（Li等人，2025年）。通过整合生物信息学、系统生物学和化学信息学，构建化合物-靶点-疾病相互作用网络可以有效地阐明复杂的毒性机制（Liu等人，2026年）。机器学习算法可以分析大规模生物数据集并高效识别关键生物标志物。分子对接能够模拟污染物与候选靶蛋白之间的原子级相互作用，从而提供有关结合机制的结构信息（Huang等人，2025年）。
因此，在本研究中，我们采用了一种综合方法，结合了网络毒理学、机器学习和分子对接技术，以识别6PPD-Q在IBD中的潜在分子靶点，并进一步筛选和验证核心靶基因。随后，通过评估人类结肠上皮细胞的线粒体功能、脂质代谢和炎症反应，在体外实验中验证了预测结果。通过这种综合策略，我们的目标是阐明6PPD-Q加剧IBD的关键分子机制，从而为这种新兴环境污染物的健康风险提供新的见解。
章节片段
6PPD-Q的毒理学靶点识别
PubChem提供了6PPD-Q的3D结构和SMILES表示法。为了预测潜在的蛋白质靶点，我们使用了五个数据库（SwissTargetPrediction、SEA、ChEMBL、PharmMapper、CTD）。仅保留了映射到人类蛋白质组的靶点。
IBD相关靶点的识别
从NCBI GEO数据库中提取了IBD相关的转录组数据集，包括GSE75214、GSE87466、GSE38713、GSE59071和GSE95095。其中，GSE75214和GSE87466被指定为训练队列，而GSE38713、GSE59071
识别6PPD-Q和IBD相关基因的蛋白质靶点
从PubChem数据库中检索了6PPD-Q的三维化学结构。为了系统地识别6PPD-Q的潜在靶点，我们使用了五个数据库，包括SwissTargetPrediction、SEA Search Server、ChEMBL和Comparative Toxicogenomics Database（CTD）（图1A）。在整合预测靶点并去除重复项后，共识别出226个独特的候选靶蛋白（图1B）。
数据集GSE75214和GSE87466
讨论
作为一种新兴的环境污染物，6PPD-Q在空气、地表水和土壤中广泛存在，由于其潜在的毒性和生物累积性而成为一个主要问题。人类生物监测数据显示，6PPD-Q已在人类尿液、血液甚至脑脊液中检测到，尿液中的浓度达到纳克/毫升，表明存在广泛的慢性低剂量全身暴露。报告显示，6PPD-Q会导致多器官损伤，尤其是肠道
结论
本研究提供了一个全面的毒理学框架，用于理解6PPD-Q引起的IBD，表明脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍和氧化应激起着核心作用。机器学习识别并验证了六个核心基因——NR1H4、ANXA5、SPARC、PCK1、PDK2和CFB，其中NR1H4的下调是一个关键分子事件。这些发现为轮胎衍生污染物在IBD中的作用提供了新的见解，并提供了潜在的分子
CRediT作者贡献声明
张小志：撰写－审阅与编辑，监督。陈刚：软件。赵旭：撰写－审阅与编辑，监督。吴佩文：撰写－原始草稿，可视化，软件，方法学。胡伟彬：撰写－审阅与编辑
Chen等人，2025年；Wang等人，2025年；Yang等人，2024年。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
利益冲突声明
?作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
吴佩文|胡伟彬|陈刚|赵旭|张小志
