长期摄入阿斯巴甜通过微生物群依赖性机制加剧DSS诱导的结肠炎，该机制涉及毛螺菌科丰度降低及丁酸产生减少

《Food Bioscience》：Chronic Aspartame Consumption Exacerbates DSS-Induced Colitis Through a Microbiota-Dependent Mechanism Involving Reduced Lachnospiraceae Abundance and Butyrate Production

　　

摘要

人工甜味剂（AS）被广泛用于食品中，但其安全性仍存在争议，特别是与炎症性肠病（IBD）的关系。本研究评估了四种常用人工甜味剂——甜菊糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖和糖精——长期摄入对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎的影响。我们发现，阿斯巴甜和三氯蔗糖会加重结肠炎，而甜菊糖和糖精则无促结肠炎作用。长期摄入阿斯巴甜显著改变了肠道微生物组成，降低了*瘤胃螺旋菌科（Lachnospiraceae）*的丰度，并减少了粪便丁酸盐水平。粪便微生物群移植（FMT）进一步证实，经阿斯巴甜改变的微生物群增加了结肠炎的易感性。重要的是，补充产丁酸盐的*瘤胃螺旋菌科*成员*Anaerostipes hadrus* DSM 3319，或补充外源性丁酸盐，在很大程度上阻止了阿斯巴甜暴露期间结肠炎的加重。此外，体外巨噬细胞实验表明，丁酸盐抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症，其疗效与PDTC（NF-κB抑制剂）相当，而HDAC3激活剂ITSA-1则逆转了这一效果。综上所述，这些发现表明，长期摄入阿斯巴甜通过涉及*瘤胃螺旋菌科*丰度降低和丁酸盐生成减少的微生物依赖机制，加重了DSS诱导的结肠炎。本研究为长期摄入阿斯巴甜可能带来的肠道风险提供了新的见解，并强调基于微生物群和代谢物的干预作为减轻结肠炎严重程度的潜在策略。

引言

人工甜味剂（AS），又称非营养性或无热量甜味剂，是一类提供极少或零热量贡献但甜味强度比蔗糖高数百至数千倍的化合物（Fujimaru等，2012；Gardner等，2012）。常见的人工甜味剂包括阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊糖和糖精。由于其经济实惠、低热量含量以及减肥益处（Chattopadhyay等，2014；Ruiz-Ojeda等，2019），AS经常出现在各种超市产品中，包括无糖饮料、甜点及口香糖（Gardner等，2012）。此外，随着肥胖和2型糖尿病发病率的上升，许多人被建议从糖转向人工甜味剂（Asif，2014）。

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种可导致肠道损伤和炎症的慢性疾病，严重影响患者的生活质量（Pariente等，2015；Peyrin-Biroulet等，2012；Ng等，2017）。IBD涉及遗传易感性、环境或饮食因素、微生物群失调以及免疫反应失调之间的复杂相互作用（Neurath，2014）。其中，微生物群组成和功能的异常变化被广泛认为是IBD的主要致病因素（Lee等，2021）。

如今，关于AS安全性的担忧引发了重大争议。越来越多的研究表明，AS可能对人类健康构成潜在威胁。例如，阿斯巴甜与葡萄糖稳态受损有关，并可能导致高胰岛素血症和胰岛素耐受性下降（Swithers等，2012；Palmnas等，2014；Collison等，2012；Mitsutomi等，2014）。此外，越来越多的证据表明，含有AS的产品在动物模型中表现出显著的促炎作用，这可能与近年来IBD发病率的显著上升有关（Qin等，2012；Liu等，2022）。一项针对澳大利亚、香港和中国大陆克罗恩病患者的研究表明，与对照组相比，CD患者暴露于阿斯巴甜和三氯蔗糖等食品添加剂的程度显著更高，这可能解释了其易感性增加的原因（Trakman等，2022）。然而，关于AS对IBD影响的研究仍有限。

肠道微生物群在多种生理过程中起着至关重要的作用。AS对疾病的影响在很大程度上归因于其对肠道微生物群的改变（Suez等，2014；Bian等，2017；Palmnas等，2014）。然而，关于AS对肠道微生物群影响的研究结果在不同研究之间存在显著差异。例如，一些研究表明，母亲摄入阿斯巴甜导致亲代*肠球菌科（Enterococcaceae）*、*肠球菌属（Enterococcus）*和*Parasutterella*的丰度降低，同时亲代中*梭菌IV簇（Clostridium cluster IV）*的丰度增加，且在肥胖的雄性和雌性后代中*普雷沃菌科（Porphyromonadaceae）*浓度增加（Nettleton等，2020）。然而，另一项研究表明，阿斯巴甜增加了大鼠肠道中总细菌数、肠杆菌科和梭菌属的水平，从而加剧了葡萄糖不耐受的症状（Palmnas等，2014）。因此，目前关于人工甜味剂对肠道微生物群影响的认识仍然有限，仍需开展更多科学实验。

本研究旨在探讨长期摄入AS对DSS诱导结肠炎的影响及其潜在机制。我们发现长期摄入阿斯巴甜和三氯蔗糖会加重结肠炎。此外，利用FMT模型，我们表明肠道微生物群是阿斯巴甜处理小鼠结肠炎加重状态的关键贡献因素。从机制上看，长期摄入阿斯巴甜改变了肠道微生物组成——特别是降低了*瘤胃螺旋菌科*的相对丰度，导致粪便丁酸盐水平下降。丁酸盐的减少在加重结肠炎进展中发挥了关键作用。重要的是，补充产丁酸盐的*瘤胃螺旋菌科*成员*Anaerostipes hadrus* DSM 3319，或外源性丁酸盐，有效地预防了阿斯巴甜介导的结肠炎加重。总之，这些结果表明，长期摄入阿斯巴甜通过涉及*瘤胃螺旋菌科*丰度降低和丁酸盐生成减少的微生物依赖机制促进了DSS诱导的结肠炎，突出了*A. hadrus* DSM 3319或丁酸盐补充作为缓解阿斯巴甜加重结肠炎的有希望的干预策略。

章节摘要

伦理声明

小鼠饲养于南开大学实验动物中心的无特定病原体（SPF）环境中。所有动物实验均按照南开大学（中国天津）机构动物护理委员会批准的方案进行，批准编号为IACUC 2016030502。

动物饲养与AS补充

购龄六周的野生型雌性C57BL/6J小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。小鼠被适应至实验室环境

长期摄入阿斯巴甜加重DSS诱导的结肠炎

为评估长期摄入人工甜味剂（糖精、甜菊糖、三氯蔗糖和阿斯巴甜）对结肠炎的影响（图1a）。C57BL/6小鼠通过饮水连续口服给予糖精、甜菊糖、三氯蔗糖或阿斯巴甜8周，而对照小鼠仅给予普通饮用水。每周监测所有动物的液体摄入量和体重。计算显示，各人工甜味剂处理组小鼠的累计液体摄入量

讨论

人工甜味剂目前已被广泛应用于食品工业。然而，已有多个报告指出其可能与多种疾病相关（Suez等，2015）。在本研究中，我们系统调查了长期摄入人工甜味剂对DSS诱导结肠炎的影响并阐明了其潜在机制。我们发现长期摄入阿斯巴甜和三氯蔗糖加重了DSS诱导的结肠炎。

作者贡献声明

李林兴： 监督、项目管理、资金获取、形式分析、数据整理。 黄宇： 方法论、调查研究。 李丹： 写作 – 初稿、数据整理、概念构思。 曹宇： 形式分析、调查研究、方法论、验证、可视化

未引用参考文献

Castellanos和Sanchez, 2025; Lee和Chang, 2021; Qin, 2012; Schiffman和Rother, 2013。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

数据可用性声明

相关数据已包含在本文手稿中（补充材料）。原始16S rRNA测序数据可从序列读取档案（SRA）获取，访问链接为https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/PRJNA1188710。

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：报告了一种包含的关系：. 有专利待批。如果有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到国家自然科学基金委员会（32500159）和中国博士后科学基金资助（项目编号：2025M772651）。

李丹|曹宇|黄宇|李林兴

南方科技大学医学院稳态医学研究院生物化学系，中国广东深圳518055