综述：GH-IGF轴在生长中的作用：概述

《Growth Hormone & IGF Research》：The GH-IGF axis in growth: An overview

　　生长激素受体是GH作用的中央介导者，通过JAK2-STAT5、MAPK/ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路发挥作用。生长激素受体缺陷（Laron综合征）为人类生长发育、代谢和内分泌调节提供了根本性见解。终身减弱GH受体信号传导与增强的胰岛素敏感性以及极低的癌症发病率相关。具有Laron综合征的厄瓜多尔队列已成为理解GH信号传导受损生理后果的独特人类模型。GH-IGF轴不仅调节线性生长，还调节身体比例、代谢稳态和细胞增殖。人类生长取决于一个高度协调的内分泌网络，该网络调节骨骼发育、组织积累和身体比例。虽然生长激素（GH）/类胰岛素生长因子-I（IGF-I）轴是驱动人类生长的主要因素，但其他激素系统也参与这一重要过程。具体而言，胰岛素信号通路诱导蛋白质合成和细胞合成代谢，甲状腺激素调节细胞分化和代谢活动，皮质醇确保生理应激时期的底物供应，甲状旁腺激素促进骨重塑，性激素协调青春期生长突增[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [20]。对GH介导的内分泌轴理解的重大进展之一，源于研究GH信号传导异常的疾病。在这些杂类疾病中，Laron综合征（LS）由于生长激素受体基因突变引起，一直是研究生长激素受体（GHR）生物学和作用的最具信息量的模型之一。由于突变的GH受体无法有效转导激素信号，携带GHR基因突变的个体表现出循环GH浓度明显升高，这是由于无法产生足够的IGF-I反应[1], [8], [36], [42], [45]。相反，慢性GH受体过度刺激是巨人症和肢端肥大症等疾病的潜在原因。此外，GHR激活失调已被认为与细胞转化和肿瘤发生有关[8], [12], [13], [21]。这些对比表型强调了这样一个观点：GHR激活而非循环GH本身，是控制生理性生长和病理性结果的关键调节分子。因此，本综述主要关注突变的GHR如何重塑我们对正常生长、代谢稳态和癌症生物学的理解。生长激素是一种22-kDa的肽激素，由前垂体生长激素细胞合成和分泌。GH的生理作用是在与I类细胞因子受体结合后启动的，该受体是GH信号传导的主要介导者[8], [9], [10], [11]。与受体酪氨酸激酶不同，GHR缺乏固有的催化活性，而是依赖于相关的胞质激酶来启动细胞内信号传导，从而诱导躯体生长、代谢和细胞...近期研究表明，JAK2和LYN（一种调控ERK1/2激酶的Src家族酪氨酸激酶）竞争GHR中的结合位点，并调节该受体在细胞膜中的信号传导、稳定化、动员模式和降解[23]。这些作者证明了结合位点竞争通过影响纳米聚集和GHR周转决定了某一时刻的显性作用。他们还提出，JAK2通过竞争Box1和Box2中的结合位点...GH-GHR相互作用启动了一个复杂的信号网络，调节细胞增殖、分化、代谢、生长和存活[8], [22], [23], [24], [25], [26]。虽然几种胞内介导者参与GH信号传导，但JAKs的激活是受体激活后最早且最关键的事件。随后，GHR胞质结构域中JAKs上的多个磷酸化酪氨酸残基产生信号传导对接位点...Laron综合征由GHR基因的失活突变引起，该基因编码一种缺陷的GHR蛋白，无法对正常或明显升高的循环GH浓度作出反应。因此，靶组织对GH刺激变得不敏感，导致IGF-I及相关蛋白的合成严重减少，最终破坏正常的产后生长以及多种代谢过程[1], [28], [29], [30], [31], [45]。最大且遗传学最...虽然严重矮小是Laron综合征受累者最可识别的临床表现，但其表型表明GHR信号传导调节的远不止纵向骨骼生长。事实上，这些个体表现出特征性的身体比例、骨骼成熟、颅面发育和体成分改变，强调了GH信号传导协调多种组织的和谐生长，而不仅仅是增加身高[1]...除了对线性生长的影响外，Laron综合征还揭示了GH信号传导与全身代谢之间意想不到的相互作用。虽然Laron综合征个体经常发展为脂肪增多，但他们表现出的代谢特征与普通人群中观察到的肥胖症截然不同。厄瓜多尔Laron综合征患者不会发展为胰岛素抵抗、高胰岛素血症和糖耐量受损，而是持续表现出较低...GH受体远不止是线性生长的介导者；它是细胞内信号通路的中央调节者，协调躯体生长、代谢、组织发育、细胞增殖、分化、生长和存活。GHR激活启动复杂的信号网络，主要通过JAK2-STAT5、MAPK/ERK和PI3K-AKT-mTOR通路，从而调节内分泌和局部生物学反应。对厄瓜多尔队列的大量研究...**Maria Belen Tite Haro：** 撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，验证，监督，资源，方法论，调查，正式分析，概念构思。**Gabriel Pazmi?o：** 撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，概念构思。**Jaime Guevara-Aguirre：** 撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，验证，监督，方法论，调查，概念构思。[27], [41]**利益冲突声明**作者声明不存在任何可能影响本手稿中所述综述"GH-IGF轴在生长中的作用：概述"公正性的利益冲突。所有作者均未拥有可能被理解为影响本工作的财务、个人或职业关系，包括：- 雇佣或顾问关系，- 补助金、费用或酬金，- 股票或股份所有权，- 版税，- 专利（待批或已授权），或- 董事会成员身份。所有作者确认...