肌萎缩侧索硬化症-额颞叶谱系障碍生物型生物标志物谱系的进展

《Brain》：Progress towards a biotypic biomarker profile for amyotrophic lateral sclerosis–frontotemporal spectrum disorders

　　

摘要

确定神经退行性疾病的最优疾病修饰治疗时机，将需要先识别其潜在病理生物过程何时开始活跃，并且这一时间点必须远早于临床症状出现的时刻。表型转换——即出现临床可见综合征的过程——之前可能经历数年至数十年的沉默病理生物活动，而这些活动只能通过一系列生物标志物来描绘。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）传统上被识别为不同的临床综合征，但越来越多的研究表明，二者实际上处于一个具有共同遗传风险和共同潜在病理的临床综合征谱系上。这一临床病理谱系的共同神经病理学标志是TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的细胞质聚集。相比之下，绝大多数经神经病理学定义的额颞叶脑叶变性（FTLD）与TDP-43代谢改变（FTLD-TDP）或微管相关蛋白tau的异常（FTLD-tau）相关，较小比例则与常染色体显性遗传突变或泛素-蛋白酶体系统的功能障碍有关。随着神经退行性疾病领域日益转向以病理生物学定义疾病的框架，迫切需要开发能够反映这些疾病多样化潜在病理生物学的生物标志物，并确定这些标志物在表型转换之前检测病理生物学存在的敏感性。

为此，2025年在加拿大伦敦召开了一次国际研讨会，旨在审查现有或正在发展的生物标志物证据，这些标志物适用于：（1）在表型转换之前检测ALS或FTD的病理生物学，和/或（2）预测高危个体的表型转换。此类标志物可被概念化为"生物型标志物"，体现其描述潜在病理生理机制的能力，同时对新出现的临床表现持中立态度。尽管目前尚无单一生物型标志物能够预测ALS、FTD或二者交集的出现，但采用多模态方法开发生物型标志物组合具有前景，可用于检测相关病理生物学过程。这一方法的优势还可通过同时关注韧性/易感性来加以增强，包括遗传风险易感性特征以及开发基因组和细胞衰老的敏感生物标志物。通过纳入这些非传统疾病标志物，可以更全面地了解不仅包括退化过程本身，还包括那些可能减轻或推动疾病发生概率升高的因素。