分子识别是生物系统中不可或缺且关键的过程。它涵盖了广泛的生物事件，从 DNA 复制和转录，抗原 - 抗体结合，到酶 - 底物催化反应，并作为生物分子发挥其生理功能的根本基础。生物受体和酶通常通过其精确三维结构的形状互补性以及疏水口袋内和门户周围多种正交非共价相互作用来实现对特定底物的高效和高亲和力识别 [[1], [2], [3]]。在这些相互作用中，氢键被认为是最关键的驱动力之一，在调节分子识别的特异性和亲和力方面起着至关重要的作用 [[4], [5], [6]]。与范德华力和典型静电作用等各向同性力不同，氢键表现出高度的方向性。只有当受体（或酶）与底物的空间构象和取向高度匹配时，才能形成有效的氢键。这一特性赋予了分子识别过程卓越的特异性。此外，氢键的饱和性意味着受体和酶中氨基酸残基的侧链只能形成有限数量的氢键，迫使底物分子以特定的、化学计量精确的方式嵌入受体口袋中。这有助于最大化形成的氢键数量和质量，从而进一步增强分子识别的特异性。而且，氨基酸残基的侧链和主链中的酰胺基团可以充当氢键供体或受体。它们与底物形成协调复杂的多个氢键网络，且该网络在疏水环境中的强度显著增强 [7,8]。在识别过程中，生物受体通常通过“诱导契合”机制发生结构调整，通过将水分子从口袋中置换出去 [9]。这为氢键创造了一个“干燥”的疏水环境，防止了生理环境中水的溶剂化效应和竞争性氢键对其强度的显著削弱 [10]。一个经典的例子是亲和素对生物素的识别，这是自然界中已知最强的分子间相互作用之一，结合常数达到 1015 L/mol [11,12]。亲和素拥有一个由疏水氨基酸残基（例如，色氨酸、亮氨酸）组成的疏水腔。生物素分子通过疏水作用进入这个腔体，并置换掉内部的水分子。这种置换大大增强了在疏水环境中生物素（脲基环和羧基）与极性氨基酸残基（例如，天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸）之间形成的氢键网络（图 1）。通过氢键和疏水作用的协同，生物素被牢牢地“锁定”在口袋中，形成稳定且几乎不可逆的复合物。亲和素 - 生物素系统已成为生物技术领域不可或缺的工具，广泛应用于需要高灵敏度和特异性的场景，如亲和富集、免疫分析和药物递送 [13,14]。
生物识别过程的模拟是超分子和大环化学发展的核心驱动力，直接促进了这些领域的出现和演变 [2,[15], [16], [17]]。诺贝尔奖对超分子和大环化学的权威认可进一步为该领域的繁荣发展注入了强大动力，极大地推动了其进步。通过开发具有多样结构的大环受体并深入探索其分子识别机制，可以在分子水平上深入理解生物系统中精密的分子识别现象。受这些精密的分子识别机制启发，开发了一系列基于不同大环受体的仿生识别和组装系统，并在分析化学、材料科学、纳米技术和生物医学等多个前沿领域展现了广阔的应用前景 [16,[18], [19], [20], [21], [22]]。冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲和柱芳烃是迄今为止研究最系统的经典大环受体 [[23], [24], [25], [26], [27]]。许多新型大环受体的设计和开发主要源于这些化合物 [[28], [29], [30]]。除了冠醚，其他四种经典大环受体都具有预组织的疏水深腔。这种结构特征使其在水溶液中结合底物分子主要依赖于腔内的疏水作用和底物与腔体大小的尺寸匹配 [31]。此外，大环受体门户区域的外围相互作用（包括范德华力、静电作用和氢键）对结合的贡献不容低估 [32,33]。这些相互作用可以通过与疏水作用的协同效应进一步优化大环受体的识别选择性。具体来说，葫芦脲门户处的羰基氧原子可以与底物分子中的极性基团（如氨基、瓜基团和羟基）形成离子 - 偶极相互作用或氢键 [25]。这些相互作用可以“锁定”底物分子在葫芦脲的腔体中，从而显著提高超分子复合物的稳定性。然而，这些大环受体在水溶液中的氢键通常比在有机溶剂中减弱 [7,34,35]。这主要是因为经典大环受体与其底物之间的氢键主要发生在极性门户区域，容易受到水分子的竞争性结合。因此，通过开发能够在疏水腔内形成氢键的仿生大环受体，并合理设计氢键供体和受体的空间排列，我们可以有效地利用氢键在水溶液中实现对底物的高选择性和高亲和力识别。这种策略结合了疏水效应和氢键，为大环受体在水相中实现仿生分子识别提供了新的设计概念。
本综述将重点关注带有疏水腔内氢键位点的大环受体的结构设计，讨论将按照大环受体的两个关键结构组分进行组织：结构构建块和桥接基团。本综述强调将腔内氢键位点安装到大环中的策略，并简要描述其分子识别性能，仅用于验证其疏水腔内氢键的形成。目前局限于有机溶剂系统的一些大环受体的分子识别研究也包括在我们从结构设计角度的讨论中。值得注意的是，其他合成受体，如腔芳烃、分子笼以及缺乏明确定义的疏水腔的大环，均不在本文范围内。关于大环受体在水溶液中分子识别的详细讨论，读者可以参考其他更全面的文献 [1,7,31,34,[36], [37], [38], [39], [40]]。在分子笼和囊泡腔内引入功能基团，以及在由大环构建块组装的超分子囊泡中整合内包氢键位点，也已被充分综述 [[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]]。本综述旨在激发合成具有腔内活性结合位点的内功能化大环受体，并促进对生物系统更精确的仿生分子识别。
