一名43岁女性的原发性纵隔异位甲状腺

《Medical Care》：Primary mediastinal ectopic thyroid in a 43-year-old woman

　　

## 理由

再生障碍性贫血（AA）是一种罕见的、危及生命的骨髓衰竭综合征，通常由免疫介导的血造血干细胞和祖细胞破坏所驱动。强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎性脊柱关节病，其特征为T细胞活动异常和促炎细胞因子升高。尽管两种疾病都以免疫失调作为共同的病理特征，但二者共存的情况此前尚未见文献报道。

## 患者情况

一名42岁男性，有已知AS病史，表现为反复黏膜皮肤出血、严重疲劳和进行性输血依赖。

## 诊断

实验室检查显示全血细胞减少。骨髓活检显示明显低细胞性（5%–10%），与重型AA一致。经系统排除继发病因，确认在AS背景下诊断重型AA。

## 干预措施

患者开始接受免疫抑制治疗，包括抗胸腺细胞球蛋白、环孢素和他克莫司。抗胸腺细胞球蛋白因血清病被停用，而环孢素和他克莫司继续使用。针对活动性AS，随后加用戈利木单抗（一种抗肿瘤坏死因子α制剂）。

## 结局

经过6个月的随访，患者外周血计数恢复正常，风湿症状完全缓解，未报告重大不良事件。

## 启示

鉴于AA和AS共享T细胞介导的细胞毒性和细胞因子激活通路，本病例提示两者之间存在可能的免疫学联系。然而，单凭这一观察应谨慎解读，不能确立因果关系。尽管如此，它仍可能为不断涌现的风湿性疾病与骨髓衰竭综合征之间潜在病理生理重叠的文献做出贡献。

## 关键学习要点

- 重型再生障碍性贫血可能代表强直性脊柱炎患者中一种罕见的临床关联。
- 用于再生障碍性贫血的联合免疫抑制治疗与用于强直性脊柱炎的生物制剂治疗与血液学和风湿病表现的同步改善相关。
- 平行的临床反应提示了重叠的免疫机制的可能性。
- 本病例突显了强直性脊柱炎的系统免疫性质以及炎症可能超出肌肉骨骼系统的潜在延伸。

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## 1. 引言

再生障碍性贫血（AA）是一种获得性骨髓衰竭综合征，其特征为全血细胞减少和骨髓明显低细胞性。大多数病例由免疫介导的破坏所致，由细胞毒性T细胞的异常激活以及干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度表达驱动[1]。造血前体细胞的丧失导致严重贫血、感染易感性增加和出血倾向。

强直性脊柱炎（AS）是脊柱关节炎谱系中的一种慢性炎性疾病，主要累及骶髂关节和脊柱。该病主要影响青壮年，与HLA-B27抗原密切相关。该病源于涉及TNF-α、IL-17和IL-23信号通路的失调免疫途径，这些途径既促进炎症又导致异常骨重塑[2]。

近期研究指出，AS不仅局限于附着点炎症，还涉及骨髓作为免疫激活和骨炎的部位[3]。这一以骨髓为中心的模型突显了AS与免疫介导性骨髓衰竭综合征之间的潜在交汇，其中失调的T细胞应答和促炎细胞因子信号传导构成了两者共同的风湿病和血液学自身免疫性基础。

值得注意的是，AA和AS的共存代表了一种罕见且报道极少的临床关联，这突显了本病例在扩展当前对免疫介导重叠综合征理解方面的重要性。

## 2. 病例呈现

一名42岁男性就诊于血液科，主诉数月来反复牙龈出血、容易瘀伤、疲劳和腰痛，需要多次输注红细胞和血小板。既往病史包括未经治疗的AS，5年前诊断，经HLA-B27阳性确诊。患者还有亚育不孕和良性颅内高压病史，此前接受脑室腹膜分流术治疗，随访稳定。家族史显示其兄弟患有AS。

体格检查显示患者血流动力学稳定。表现为贫血貌，下肢和胸部散在瘀点，以及特征性脊柱畸形，包括后凸和驼背姿势。腰椎检查显示侧方和前方屈曲受限，符合屈曲畸形。

未触及肝脾肿大或淋巴结肿大，其余体格检查未见异常。患者未服用任何药物，终身不吸烟，6个月前从土耳其迁居至叙利亚。他从事裁缝工作，已婚，通过体外受精受孕有1名子女。

初始实验室检查显示全血细胞减少，白细胞计数1.6×10?/L，血红蛋白6.4 g/dL，血小板计数19×10?/L。其他发现包括绝对网织红细胞计数1.78×10?/L，红细胞沉降率112 mm/h，肌酐0.8 mg/dL，乳酸脱氢酶436 U/L，白蛋白3.2 g/dL，丙氨酸氨基转移酶13 U/L，天冬氨酸氨基转移酶19 U/L，钙8.5 mg/dL，甘油三酯46 mg/dL，凝血酶原时间100%，国际标准化比值1.0，部分凝血活酶时间34秒，血清铁215 μg/dL，总铁结合力306 μg/dL，转铁蛋白饱和度70.5%，促甲状腺激素1.5 mIU/L，维生素B12 312 pg/mL，叶酸7 ng/mL，抗核抗体阴性。

乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒和EB病毒的血清学检测均为阴性，结核筛查未见异常（表1）。

**表1**

| 项目 | 结果 |
|------|------|
| 白细胞 | 1600/μL |
| 中性粒细胞 | 784/μL |
| 血红蛋白 | 6.4 g/dL |
| 红细胞压积 | 18% |
| 平均红细胞体积 | 97 fL |
| 血小板 | 19,000/μL |
| 绝对网织红细胞计数 | 1790/μL |
| 尿素 | — |
| 肌酐 | 0.8 mg/dL |
| 天冬氨酸氨基转移酶 | 19 U/L |
| 丙氨酸氨基转移酶 | 13 U/L |
| 白蛋白 | 3.2 g/dL |
| 凝血酶原时间 | 100% |
| 国际标准化比值 | 1 |
| 部分凝血活酶时间 | 34秒 |
| 红细胞沉降率 | 112 mm/h |
| 钙 | 8.5 mg/dL |
| 促甲状腺激素 | 1.5 mIU/L |
| 甘油三酯 | 46 mg/dL |
| HLA-B27 | 阳性 |
| 抗核抗体试验 | 阴性 |
| 补体C3 | 1.26 g/L |
| 补体C4 | 0.263 g/L |
| 乙型肝炎抗原 | 阴性 |
| 丙型肝炎病毒抗体 | 阴性 |
| HIV IgM/IgG | 阴性 |
| CMV IgM/IgG | 阴性 |
| EBV IgM/IgG | 阴性 |
| 皮肤结核菌素试验 | 阴性 |
| 铁蛋白 | 1526.14 ng/mL |
| 铁 | 215 μg/dL |
| 转铁蛋白饱和度 | 70.3% |
| 促红细胞生成素 | 1036.5 mIU/mL |
| B9（叶酸） | 97 ng/mL |
| B12 | 312 pg/mL |

Alb = 白蛋白，ALT = 丙氨酸氨基转移酶，ANA = 抗核抗体，AST = 天冬氨酸氨基转移酶，CMV = 巨细胞病毒，EBV = EB病毒，ESR = 红细胞沉降率，HIV = 人类免疫缺陷病毒，HLA-B27 = 人类白细胞抗原B27，INR = 国际标准化比值，PT = 凝血酶原时间，PTT = 部分凝血活酶时间，TG = 甘油三酯，TSH = 促甲状腺激素，WBC = 白细胞。

超声心动图检查正常。胸部、腹部和盆腔平扫CT未见异常。外周血涂片显示细胞计数减少，白细胞和血小板形态正常，红细胞显示明显低色素性。骨髓穿刺显示明显低细胞性骨髓，细胞性为10%至20%，未见异常细胞（图1）。

**图1.** 骨髓穿刺涂片，经Wright-Giemsa染色后在10倍放大下观察，显示明显低细胞性。总体细胞性严重降低，估计为10%至20%。

骨髓活检显示低细胞性骨髓，细胞性为5%至10%，脂肪替代明显，全髓系增生低下，与AA一致。骨髓穿刺（10%–20%）与环钻活检（5%–10%）之间细胞性的差异可能反映了取样变异。环钻活检通常能提供更具代表性的总体骨髓细胞性评估，因此作为诊断分类的主要参考。流式细胞术未显示原始细胞群，阵发性睡眠性血红蛋白尿检测阴性。细胞遗传学分析显示核型正常（46, XY）。基于这些发现，患者诊断为AA。

患者开始接受三联免疫抑制治疗，包括他克莫司150 mg口服每日一次，口服环孢素3 mg/kg每日两次，以及兔源快速衍生抗胸腺细胞球蛋白（ATG）40 mg/kg静脉输注4小时。为减轻血清病反应，预处理给予氯苯那敏10 mg、对乙酰氨基酚1 g和泼尼松龙40 mg。在免疫抑制治疗第2天，患者出现发热（39°C）、皮疹、关节痛、全身不适和可触及性紫癜（图2），提示血清病。排除了感染性病因。停用ATG，并启动静脉甲泼尼龙1 mg/kg每日一次治疗3天，随后改为口服泼尼松龙1 mg/kg并逐渐减量，临床改善。

**图2.** 下肢可触及性紫癜，符合ATG治疗后血清病样反应。

X线显示颈椎和腰椎骨赘形成，骨盆影像学显示骶髂关节炎3级（图3），眼科评估未见虹膜炎。患者接受戈利木单抗治疗AS。在5个月随访时，血液学参数改善，白细胞6.8×10?/L，血红蛋白14.5 g/dL，血小板计数224×10?/L（表2）。表3总结了诊断时和随访时的关键血液学参数。

**表2**

| 项目 | 结果 |
|------|------|
| 白细胞 | 6800/μL |
| 中性粒细胞 | 3800/μL |
| 血红蛋白 | 14.5 g/dL |
| 红细胞压积 | 39.6% |
| 平均红细胞体积 | 112.3 fL |
| 血小板 | 22,000/μL |

**表3** 诊断时和随访时的关键血液学参数

| 参数 | 诊断时 | 5个月随访 |
|------|--------|----------|
| 白细胞计数（×10?/L） | 1.6 | 6.8 |
| 血红蛋白（g/dL） | 6.4 | 14.5 |
| 血小板计数（×10?/L） | 19 | 224 |
| 绝对网织红细胞计数（×10?/L） | 1.78 | — |
| 红细胞沉降率（mm/h） | 112 | — |

**图3.** （A）颈椎侧位片：显示前方骨化及早期"竹节样脊柱"表现。（B）腰椎侧位片：显示椎体方形化及早期骨赘形成。（C）骶骨正位片：双侧骶髂关节侵蚀、硬化及早期关节内融合。

## 3. 讨论

AA是一种骨髓衰竭形式，特征为全血细胞减少和骨髓明显低细胞性，大多数病例由免疫介导的血造血干细胞和祖细胞破坏所致。

相比之下，AS是一种慢性炎性脊柱关节病，主要累及中轴骨骼，由涉及先天性和适应性通路的异常免疫激活驱动。尽管临床表型不同，两种疾病都涉及免疫失调，特别是T细胞介导的细胞毒性和促炎细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度产生，这可能代表部分重叠的免疫学通路。

近期证据将AS重新定义为不仅仅是附着点疾病，而是一种以骨髓为中心的炎性疾病。影像学和病理学研究表明，骨髓炎症（骨炎）是AS中一个早期且基本的事件，通常先于附着点炎症出现[2,3]。这一不断演变的认识强调了骨髓免疫激活在AS发病机制中的关键作用。

在本病例中，患者表现为全血细胞减少，符合Camitta标准诊断的重型AA，骨髓活检显示明显低细胞性（5%–10%），无异常浸润或纤维化，符合英国血液学会指南[4]。未发现病毒感染、骨髓毒性药物或毒性暴露等继发病因，注意力转向患者潜在的自身免疫倾向：活动性、未治疗的AS。

回顾文献，此前尚无报道描述在同一患者中同时存在重型AA和活动性AS。关于AS中其他自身免疫血液学表现的报道极为罕见，如纯红细胞再生障碍性贫血和免疫性血小板减少症。Shao等人（2019年）描述了一名AS控制不佳的患者出现纯红细胞再生障碍性贫血，经环孢素和糖皮质激素治疗后达到完全血液学和风湿学缓解[5]。类似地，Bouchrane等人（2023年）报道了AS中继发于免疫性血小板减少症的全血细胞减少，经强化免疫抑制治疗后改善[6]。这些观察共同支持了AS与骨髓衰竭综合征之间存在共享免疫机制的概念。

两种疾病免疫病理学中的潜在重叠可以从关于AS的新兴免疫生物学见解来理解。与附着点部位骨炎相关的同一失调免疫通路可能为骨髓腔的广泛自身免疫攻击创造许可性环境。通过跨皮质血管在附着点和骨髓之间的解剖学沟通可能促进炎症介质的扩散[2]。此外，AS中的间充质干细胞（MSCs）表现出功能异常，如细胞因子产生异常和对炎症刺激的反应性增强，这些可能促进针对血造血干细胞和祖细胞的细胞毒性T细胞的激活和克隆扩增[2,7]。因此，本患者中重型AA的发展可能代表活动性AS背景下系统性免疫失调的一种可能表现，其中自身反应性T细胞与造血微环境中的抗原发生交叉反应。这一机制与特发性AA的已知发病机制平行，在该机制中激活的T细胞通过干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α信号传导介导造血干细胞的破坏[1]。

患者接受包括兔源ATG、环孢素和他克莫司的免疫抑制方案治疗。由于血清病样反应，ATG早期停用，之后患者继续使用环孢素和他克莫司。随后引入戈利木单抗以控制AS活动性，这与当前国际推荐一致，支持对充分试用非甾体抗炎药后仍有持续疾病活动的活动性AS患者使用肿瘤坏死因子-α抑制剂，如美国风湿病学院、美国脊柱关节炎协会和SPARTAN治疗指南所述[8]。这一调整后的方案在6个月内导致血液学恢复进展和显著临床改善，最终血计数正常化且AS症状缓解。

全血细胞减少和脊柱关节炎表现在联合免疫抑制和细胞因子治疗后的平行缓解提示了重叠免疫机制的可能性。然而，这种时间关联应谨慎解读，因为单个病例无法确立因果关系。

需要进一步研究以确定这一观察结果反映的是真正的致病关联，还是仅仅是巧合性的共存。作者贡献：数据整理：Rama Alkhen、Mahmoud Alhamadeh Alswij、Yara Mohsen。正式分析：Rama Alkhen、Mahmoud Alhamadeh Alswij、Mais Musleh、Yara Mohsen。调查研究：Rama Alkhen。研究方法：Rama Alkhen。资源获取：Rama Alkhen。软件使用：Mahmoud Alhamadeh Alswij。项目管理：Mais Musleh。监督指导：Qossay ALHusein。撰写——初稿：Rama Alkhen、Mahmoud Alhamadeh Alswij、Yara Mohsen。撰写——审阅与编辑：Rama Alkhen、Mahmoud Alhamadeh Alswij、Mais Musleh、Qossay ALHusein。