综述：结核分枝杆菌感染中的巨噬细胞状态与极化：机制、肉芽肿适应及宿主导向治疗机遇

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Macrophage states and polarization during Mycobacterium tuberculosis infection: mechanisms, granuloma adaptation, and host-directed therapeutic opportunities

　　

结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的慢性感染性疾病。作为Mtb靶向的主要宿主细胞，巨噬细胞在固有免疫和适应性免疫中均发挥核心作用。越来越多的证据表明，巨噬细胞极化是结核病发病机制的关键决定因素。响应多样化的微环境信号，巨噬细胞呈现功能上截然不同的极化状态，涵盖促炎、杀菌程序（M1样）至抗炎、组织修复程序（M2样）。这些状态差异性地塑造结核病的进展。因此，解析这些依赖于情境的巨噬细胞状态的重塑，对于理解Mtb感染、肉芽肿形成及疾病结局，以及指导下一代疫苗、免疫疗法和宿主导向干预措施的开发至关重要。本综述综合了Mtb感染期间巨噬细胞极化的分子机制，整合了病原体来源与宿主来源因子之间的双向调控网络，并强调了它们在免疫逃逸、肉芽肿生物学及结核病新兴治疗策略中的作用。

1 引言

结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的慢性传染病，2024年全球估算新发病例1070万例。巨噬细胞作为Mtb的首要宿主细胞，兼具病原体摄取与杀伤、抗原提呈及细胞因子分泌功能。肺组织中的巨噬细胞主要包括肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）与间质巨噬细胞（interstitial macrophages, IMs），二者在发育起源、表面标志及功能上存在差异：AMs呈CD11c^high、Siglec-F^high、CD11b^low表型，IMs一般表达CD64、MerTK和CD11b。泡沫状巨噬细胞代表一种富脂的代谢与功能状态而非独立谱系。在体情况下，M1样与M2样应被视为功能性参考状态而非固定细胞身份，病原体可重塑巨噬细胞状态以促进免疫逃逸与慢性感染。

2 巨噬细胞极化概述

M1样程序由IFN-γ和微生物刺激诱导，与炎症细胞因子、活性氧产生及一氧化氮依赖性抗菌活性相关；M2样程序由IL-4/IL-13诱导，与组织重塑和免疫调节相关。单细胞RNA测序及空间转录组研究显示，感染肺组织中巨噬细胞呈现多种组织驻留、募集、泡沫样、干扰素应答及脂质重塑状态，支持动态连续谱模型而非刚性二元分类。

3 Mtb来源的巨噬细胞极化调控因子

Mtb毒力因子通过多条途径重塑巨噬细胞功能。分子伴侣DnaK（Rv0350）激活TLR2相关信号并促进ARG-1、IL-10、Ym1及FIZZ1表达；HBHA（Rv0475）激活PI3K–AKT–mTOR通路抑制自噬相关抗菌程序；Rv2231c降低活性氧产生并抑制凋亡；HSP16.3（Rv2031c）促进免疫耐受性重编程；Rv2626c抑制TRAF6依赖性炎症信号并诱导坏死性死亡；EspJ（Rv3878）与EspK（Rv3879c）通过c-MAF–IL-10轴促进免疫调节状态；PPE36（Rv2108）干扰MAPK-ERK1/2信号并减少CXCL9/CXCL10产生。代谢重编程方面，Rv1987激活PI3K–AKT–mTOR并下调SHIP，削弱杀菌活性；Mce2D抑制ERK-HIF-1α轴及HK2、PKM2、LDHA等糖酵解酶，增强脂肪酸氧化。ManLAM抑制吞噬体成熟并诱导IL-10、TGF-β等免疫抑制介质。Rv1899c招募HDAC1-ZBTB25复合物抑制IL-12β、IL-1β、IL-6并增强IL-10；ESAT-6（Rv3875）呈现感染早期激活TLR2-NF-κB及NLRP3炎症小体、后期抑制MyD88-IRAK4信号的阶段依赖性效应。

4 宿主来源及外源性调控因子

CYP1B1通过NOD2–TRAF6相关通路参与2型糖尿病合并结核的炎症调控；髓系细胞触发受体2（TREM2）通过DAP12依赖性交叉调控抑制过度TLR–NF-κB炎症并促进免疫调节状态；颗粒蛋白前体（GRN）通过TNFR2轴促进M2样修复与免疫调节特征；ATF2增强MHC II类分子、IL-1β表达及糖酵解、趋化因子信号与抗原提呈程序；IL-26通过IL-20R1/IL-10R2相关STAT1/STAT3信号增强活性氧产生、自噬活性及Mtb胞内清除；弓形虫来源的巨噬细胞迁移抑制因子（TgMIF）通过STAT1轴促进炎症抗菌特征并抑制CD163、CD206及精氨酸酶1。

5 表观遗传调控

5.1 组蛋白乙酰化重编程巨噬细胞炎症反应

Rv3423.1作为组蛋白乙酰转移酶催化组蛋白H3第9位及第14位赖氨酸乙酰化（H3K9/14ac）以增强IL-10转录；EIS基因通过增加组蛋白H3乙酰化上调IL-10抑制自噬；Mtb同时诱导HDAC1/HDAC3向TNF、IL12B、NOS2启动子募集以抑制炎症基因表达。

5.2 组蛋白甲基化与代谢极化的偶联

Mtb介导的CDT2抑制通过miR-30e-3p途径稳定SET8，积累H4K20me1以增强NQO1、TRXR1等抗氧化与氧化代谢基因表达并稳定PGC-1α；抑制组蛋白去甲基化酶KDM6B使H3K27me3在IL-12、TNF、NOS2启动子积累；ESAT-6扰乱IFN-γ应答基因座的H3K4甲基化，削弱经典巨噬细胞活化。

5.3 DNA甲基化建立稳定的免疫抑制转录状态

IL-10、SOCS3、ARG-1等抗炎基因启动子CpG岛低甲基化增强染色质可及性并促进STAT3、Sp1募集；TNF、IFNG、STAT1等促炎及干扰素应答通路启动子高甲基化限制转录激活。Rv1988改变组蛋白H3精氨酸甲基化，Rv2966c作为非经典DNA甲基转移酶催化CpA/CpT基序胞嘧啶甲基化。

6 非编码RNA网络

6.1 microRNA网络

miR-146a/b靶向IRAK1/TRAF6抑制TLR信号并降低TNF、IL-6、IL-1β；miR-21-5p靶向TLR4并促进氧化磷酸化依赖的M2样状态；miR-125b、miR-27a分别靶向TRAF6/TNF与IRAK4；miR-26a-5p下调解除对Kruppel样因子4（KLF4）的抑制。保护性方面，miR-155通过抑制SOCS1促进炎症与自噬；miR-26a/miR-132靶向p300以减弱IFN-γ驱动的抗菌应答；miR-20b下调解除对NLRP3的抑制并激活NLRP3-IL-1β-caspase-1轴。

6.2 lncRNA调控网络

lncRNA-CD244募集EZH2以沉积H3K27me3沉默IFNG与TNF；lncRNA-COX2通过NF-κB/STAT3促进TNF、IL-6表达驱动杀菌性M1样状态；HOTAIR下调解除对DUSP4、SATB1的抑制；PCED1B-AS1作为miR-155的竞争性内源RNA抑制自噬与炎症应答；circTRAPPC6B通过海绵miR-892c-3p调控IL-6/IL-1β表达，感染时其下调促进M2样极化。

7 治疗意义

7.1 巨噬细胞极化与肉芽肿形成

感染初期骨髓来源巨噬细胞获得炎症抗菌特征，iNOS、TNF、CXCL11表达升高，CD206、CCL17下调；慢性期巨噬细胞积累修复性、免疫调节性、泡沫样及低氧适应特征。人结核病灶中巨噬细胞表型高度异质，常见iNOS^lowCD206^high或混合炎症修复表型，纤维化及钙化肉芽肿富集CD163^high修复性巨噬细胞。肺泡巨噬细胞中杆菌应激较低、复制较高，间质巨噬细胞则呈现糖酵解炎症程序并更有效限制细菌生长。

7.2 靶向巨噬细胞极化的宿主导向治疗策略

PI3K–AKT轴抑制可降低IL-10产生并恢复自噬与炎症信号；p38 MAPK激活促进炎症巨噬细胞程序并增强胞内清除。Rocaglates通过抑制eIF4A依赖的翻译起始，选择性抑制Myc相关合成代谢程序并激活p38 MAPK/ATF4应激适应网络，增强IRF1/IRF5相关抗菌程序，促进吞噬体-溶酶体融合。HIF-1α依赖性糖酵解增强可强化抗菌功能；GPR109A拮抗与DGAT1抑制可减少泡沫状巨噬细胞脂质蓄积。二甲双胍通过AMPK激活与mTOR抑制促进自噬、增强线粒体活性氧产生并促进Mtb特异性CD8⁺ T细胞扩增。

7.3 纳米载体靶向巨噬细胞治疗耐药结核

基于CD206/甘露糖受体介导摄取，甘露糖功能化纳米载体可选择性递送利福喷丁等抗结核药物及siRNA。D-甘露糖胺功能化PLGA-PEG纳米粒负载利福喷丁可增强巨噬细胞摄取与胞内清除；甘露糖修饰BSA纳米粒携带siKLK12通过抑制MMP-1/MMP-9表达保护胶原纤维并限制肉芽肿破坏。相关气溶胶及纳米颗粒研究需在BSL-3条件下经机构风险评估与方案审批后实施严格生物安全防护。

8 讨论与展望

巨噬细胞极化构成结核病宿主-病原体相互作用的中心决定因素。巨噬细胞功能状态在肉芽肿病变内受到空间与时间调控，传统二元极化模型存在局限。单细胞转录组、空间多组学及功能扰动技术可将巨噬细胞起源、病灶特异性微环境、染色质可及性、代谢程序与细菌适应性相关联。当前研究仍受限于物种、病变分期、组织采样及分析策略的差异。宿主导向疗法需在保留抗菌活性的同时限制过度炎症和组织损伤，避免单纯增强M1样极化。纳米医学策略大多处于临床前阶段，需解决长期安全性、生物分布、规模化生产及与标准化疗方案的兼容性等关键问题。