CCCTC结合因子（CTCF）-脂肪酸去饱和酶1（FADS1）轴调控肝细胞癌的促癌能量代谢

《Cell & Bioscience》：A CCCTC-binding factor (CTCF)-fatty acid desaturase 1 (FADS1) axis regulates oncogenic energy metabolism in hepatocellular carcinoma

　　CCCTC结合因子（CTCF）是一种高度保守的DNA结合蛋白，在三维基因组组织和基因调控中起着关键作用。既往研究表明，肝细胞癌（HCC）中CTCF过表达与不良预后相关。本研究旨在阐明CTCF在HCC发病机制中的分子机制，并鉴定介导其致癌功能的下游效应因子。我们利用CRISPR-Cas9技术构建了CTCF敲除的HCC细胞系（Huh7和PLC5）。CTCF敲除显著降低了HCC细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭能力，同时诱导细胞衰老。染色质免疫沉淀测序分析显示，HCC细胞中CTCF敲除优先影响其启动子和增强子的结合，而非拓扑关联结构域边界。相比之下，在两条CTCF敲除细胞系中共同下调的基因显著富集于能量代谢通路，脂肪酸去饱和酶1（FADS1）被鉴定为CTCF的关键靶基因。我们进一步发现，在临床HCC中CTCF和FADS1的表达水平高度相关，且高表达与患者生存率差相关。FADS1敲低重现了CTCF敲除表型，包括ATP水平降低、糖酵解和氧化磷酸化受损以及NAD?/NADH比值下降。在CTCF敲除细胞中重新表达FADS1显著上调了ATP水平，并伴随糖酵解和呼吸能力的增强。体内异种移植研究证实，CTCF或FADS1的耗竭显著抑制了肿瘤生长。本研究揭示了一条以CTCF-FADS1轴为主、主要调控HCC细胞能量代谢的通路，对HCC的预后和治疗具有深远的意义。