《Journal of Animal Science and Biotechnology》：Leptin attenuates heat stress-induced mitoxyperilysis in porcine Sertoli cells by suppressing the mtDNA-cGAS-STING axis
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背景：哺乳动物精子发生对温度高度敏感，并关键依赖于支持细胞（Sertoli cells）的保护功能。尽管已知热应激影响支持细胞命运，但其是否触发mitoxyperilysis及其机制仍不清楚。瘦素是一种多效激素，调节能量代谢，并对多种细胞类型的线粒体完整性至关
背景：哺乳动物精子发生对温度高度敏感，并关键依赖于支持细胞（Sertoli cells）的保护功能。尽管已知热应激影响支持细胞命运，但其是否触发mitoxyperilysis及其机制仍不清楚。瘦素是一种多效激素，调节能量代谢，并对多种细胞类型的线粒体完整性至关重要。然而，瘦素是否能保护支持细胞免受热应激诱导的mitoxyperilysis仍不清楚。
结果：本研究表明，热应激诱导线粒体氧化损伤，导致线粒体DNA（mtDNA）泄漏和代谢重编程。机制上，热应激通过促进异常的线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、触发BAX/BAK寡聚化以及促进VDAC1寡聚化损害线粒体膜完整性，共同导致mtDNA泄漏至细胞质。胞质mtDNA激活cGAS-STING信号，随后触发TBK1-IRF3和NF-κB信号级联，驱动炎症细胞因子产生，最终导致mitoxyperilysis。重要的是，瘦素保护线粒体完整性，有效阻止mtDNA释放并抑制cGAS-STING激活，从而减轻mitoxyperilysis。
结论：总之，这些发现表明瘦素可能是线粒体完整性的关键守护者，保护支持细胞免受热应激诱导的mitoxyperilysis，并突显其在未来针对热应激相关雄性生殖功能障碍治疗策略中的潜力。
**研究背景与目的**
全球变暖引起的热应激对家畜繁殖性能产生不利影响。体内研究表明，持续高温暴露可损害公猪精子发生并降低精液质量。急性热应激（43?°C，1.5?h）常被用作体外模型，以研究热损伤引发的早期细胞事件，包括氧化应激、线粒体功能障碍和炎症信号传导。支持细胞（Sertoli cells）是生精小管内唯一的体细胞，通过形成血睾屏障、调节免疫稳态和介导旁分泌信号，维持精子发生所需的特殊微环境。已知热应激可诱导线粒体活性氧（mtROS）积累，导致线粒体膜电位下降、ATP合成受损，并抑制三羧酸循环关键酶活性，扰乱能量代谢和氧化还原稳态。然而，热应激是否触发支持细胞中的线粒体DNA（mtDNA）泄漏及其具体机制仍不清楚。此外，一种新型细胞死亡形式——mitoxyperilysis（线粒体与质膜持续接触导致局部脂质过氧化和膜破裂的细胞死亡）已被报道，但其在热应激支持细胞中的发生机制及调控因子尚属未知。瘦素（leptin）是一种脂肪细胞来源的多功能激素，可增强线粒体抗凋亡能力，并抑制cGAS-STING通路激活。但瘦素能否通过保护线粒体完整性、减少mtDNA泄漏从而抑制cGAS-STING通路并减轻支持细胞中的mitoxyperilysis，仍不清楚。因此，本研究旨在探究瘦素对急性热应激下支持细胞的保护作用及其分子机制。
**研究内容与意义**
研究人员从7日龄长白猪仔猪睾丸中分离支持细胞，建立急性热应激模型（43?°C，1.5?h），并给予6?nmol/L瘦素处理。研究发现，热应激通过损害线粒体膜完整性（促进mPTP异常开放、诱导BAX/BAK和VDAC1寡聚化）导致mtDNA泄漏至细胞质，激活cGAS-STING信号通路，进而触发TBK1-IRF3和NF-κB级联，促进炎症因子产生，最终导致mitoxyperilysis。瘦素通过维持线粒体膜完整性、抑制mtDNA释放和cGAS-STING激活，显著减轻了热应激诱导的mitoxyperilysis。该研究揭示了热应激诱导支持
