《Biomarker Research》：Inflammatory bone marrow microenvironment impairs the therapeutic effect of daratumumab-lenalidomide in multiple myeloma
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达雷妥尤单抗-来那度胺（DR）联合治疗改善了多发性骨髓瘤（MM）的预后，但部分患者反应不佳。研究人员采用单细胞和批量多组学方法，检测了来自IFM2017-03 III期试验的21份DR治疗前样本，以确定反应的决定因素。骨髓环境分析显示，免疫细胞和骨髓瘤细胞存在
达雷妥尤单抗-来那度胺（DR）联合治疗改善了多发性骨髓瘤（MM）的预后，但部分患者反应不佳。研究人员采用单细胞和批量多组学方法，检测了来自IFM2017-03 III期试验的21份DR治疗前样本，以确定反应的决定因素。骨髓环境分析显示，免疫细胞和骨髓瘤细胞存在与DR耐药相关的协调性炎症状态。研究人员在无反应者的单核细胞中鉴定出NF-κB信号传导基因上调，同时促炎性ISG+ T细胞增加，NK细胞CD16表达减弱，提示对于达雷妥尤单抗疗效至关重要的抗体依赖性细胞毒性受损。与此同时，骨髓瘤细胞表现出增强的NF-κB激活，支持肿瘤与免疫炎症程序的趋同性。研究人员进一步开发了一种八基因NF-κB相关特征，该特征在独立骨髓（n=28，AUC=0.81）和外周血（n=40，AUC=0.77）样本中稳健地预测了治疗反应。该研究强调了NF-κB相关炎症轴是DR反应不良的基础，并提示靶向炎症通路是一个值得进一步研究的潜在治疗途径。
研究背景：多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤。抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗联合免疫调节药物来那度胺（DR）方案显著改善了患者预后，在初诊不适合移植的老年虚弱患者中总缓解率达91%，≥非常好的部分缓解率69%，中位无进展生存期53.4个月。但仍有部分患者原发耐药，且最终复发。达雷妥尤单抗通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）杀伤肿瘤，而来那度胺通过降解IKZF1/IKZF3发挥直接和免疫调节作用。骨髓（BM）微环境在MM进展中发生显著改变，如NK细胞亚群失调、单核细胞功能异常等，然而这些免疫改变与DR治疗反应的关系尚不清楚。基于此，研究人员假设BM免疫微环境的个体差异可能决定DR治疗疗效，并在IFM2017-03 III期临床试验框架下开展了本研究。该研究发表于《Biomarker Research》。
研究人员对21例初诊MM（NDMM）患者DR治疗前骨髓样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量RNA测序，整合20例健康供者（HD）骨髓数据，结合流式细胞
