《Biomarker Research》：Integrating molecular subtypes, genomics and functional dependencies to identify context-specific therapeutic vulnerabilities in small cell lung cancer
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小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其特征为快速肿瘤生长、早期转移扩散及极差的生存率。尽管大多数患者初期对铂类化疗有反应，但复发几乎不可避免，且复发时的治疗选择仍然有限。近期引入的免疫检查点抑制剂仅
小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其特征为快速肿瘤生长、早期转移扩散及极差的生存率。尽管大多数患者初期对铂类化疗有反应，但复发几乎不可避免，且复发时的治疗选择仍然有限。近期引入的免疫检查点抑制剂仅带来适度的临床获益，这主要是由于这些肿瘤属于免疫学上的“冷”肿瘤。这些局限性凸显了迫切需要更深入地了解小细胞肺癌的分子特征，以识别更有效的治疗策略。在这篇综述中，研究人员总结了目前对小细胞肺癌分子景观的认识，特别强调了基于转录组的分类，该分类通过不同的转录调控因子和基因表达程序识别出四种主要的分子亚型。研究人员讨论了这些分类如何提高了对该疾病的生物学理解，并推动了开发亚型特异性治疗策略的努力。同时，研究人员也强调了这一框架的重要局限性，包括肿瘤细胞显著的转录可塑性，这使得亚型之间能够发生动态转换，并可能促进治疗耐药性。为了应对这些挑战，研究人员审视了可能代表更稳定脆弱性的其他分子特征，包括复发性基因组改变，例如通过染色体外DNA（extrachromosomal DNA, ecDNA）导致的广泛肿瘤抑制基因缺失或癌基因扩增。研究人员还讨论了旨在识别新型情境特异性癌症依赖性的新兴方法，包括体外和体内的全基因组功能筛选以及遗传约束分析。最后，研究人员考虑了液体活检策略日益增长的潜力，该策略利用此类疾病患者血液中高水平的循环肿瘤DNA来检测临床相关的基因组改变并监测肿瘤进化。总体而言，这篇综述强调了与小细胞肺癌分子分层相关的机遇与挑战。将转录组分类与基因组和功能性方法相结合，可能有助于识别更稳健的治疗脆弱性，并为这种高度侵袭性疾病开发更有效的治疗方法提供指导。
背景
小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）约占所有肺癌病例的14%，是最具侵袭性的肺癌类型，以快速进展和高死亡率为特征，五年生存率约为7%。超过95%的患者有吸烟史。SCLC对初始化疗通常敏感，但多数患者最终会产生耐药性。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）仅对一小部分患者有效，因其肿瘤微环境呈免疫学“冷”状态。目前尚无针对SCLC的获批靶向疗法或临床验证的生物标志物。因此，深入理解SCLC的分子特征对于开发更有效的个体化治疗策略至关重要。
SCLC的分子亚型
SCLC肿瘤最近被分为四种分子亚型，每种亚型由特定的谱系定义转录因子的表达所区分。神经内分泌（neuroendocrine, NE）亚型以ASCL1（SCLC-A）和NEUROD1（SCLC-N）的表达为特征。POU2F3（SCLC-P）被确认为一种非NE变体的标志物。第四个亚型最初与YAP1表达相关（SCLC-Y），但后续研究未能一致地将其验证为一个独立的分子类别，其表达在肿瘤组织和细胞系间存在差异，甚至有研究提出YAP1阳性细胞系可能应重新归类为SMARCA4缺陷型恶性肿瘤。因此，缺乏ASCL1、NEUROD1和POU2F3表达的“三阴性”组织被定义为“炎症性”亚型SCLC-I，其特征是体内高密度的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞。SCLC-A和SCLC-N属于NE亚型，而SCLC-P和SCLC-I属于非NE亚型。肿瘤分布不均，约36%为SCLC-A，31%为SCLC-N，SCLC-I和SCLC-P分别占17%和16%。此外，ATOH1被发现在一个独特的SCLC亚群中过表达，但其是构成独立亚型还是作为现有亚型的调节者仍存争议。重要的是，在单细胞水平上，谱系定义转录因子通常是互斥表达的。研究表明，SCLC亚型可能代表细胞状态之间的动态转变，例如MYC过表达可驱动从SCLC-A到SCLC-N的转变。单个肿瘤内常共存多种亚型，揭示了深刻的瘤内异质性。
SCLC肿瘤的基因组特征
体细胞突变
SCLC具有实体瘤中最高的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）之一，中位数为7.8 mut/Mb。基因组改变主要包括影响肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes, TSGs）的点突变和拷贝数改变（copy number alterations, CNAs）。几乎所有SCLC都伴有TP53和RB1的双等位基因失活，这是其定义的遗传标志。NOTCH通路基因（如NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3）的失活突变见于约25%的病例，促进NE分化。表观遗传调控基因如CREBBP和KMT2D也频繁突变。PI3K/AKT/mTOR通路基因（如PTEN、PIK3CA）的改变见于一部分病例。其他低频但潜在功能重要的突变包括KEAP1、TET2和SMARCA4。融合基因如ALK、ROS1和RET在SCLC中罕见报道。
SCLC中的拷贝数改变与染色体不稳定性
染色体不稳定是SCLC的标志。最常发生的染色体缺失涉及3p、10q、13q和17p区域，而获得则发生在3q、5p、6p、8q、17q、19和20q区域。缺失区域包含关键TSGs如TP53、RB1和FHIT，扩增区域则包含多个癌基因，包括MYC基因家族成员。例如，3p缺失是最早的基因组事件之一，涉及FHIT和ROBO1基因。10q缺失常见，其中PTEN是关键TSG。常见的扩增包括3q扩增导致SOX2过表达，以及5p扩增涉及SKP2等基因。
通过染色体外DNA（ecDNA）扩增实现的局灶性拷贝数增加
MYC家族癌基因（MYCL、MYCN、MYC）的高水平局灶性扩增是SCLC的关键特征，主要发生在染色体外DNA（extrachromosomal DNA, ecDNA）上。在约62%的细胞系和15%的原发肿瘤中观察到。ecDNA缺乏着丝粒，导致其在子细胞中随机分离，从而推动快速的克隆多样化。ecDNA具有开放的染色质结构，可促进转录机制招募，实现高癌基因表达。它还能形成“hub”促进分子间相互作用，或劫持远端增强子。ecDNA可产生新的基因组邻接，例如RLF::MYCL融合基因，该融合蛋白表达水平远高于内源性MYCL，并增强肿瘤发生和转移扩散。RLF和长链非编码RNA PVT1是SCLC中常见的5'融合伙伴。例如，PVT1作为5'伙伴在多个SCLC细胞系中产生一系列嵌合RNA，其中PVT1::AKT3融合被认为通过增强致癌信号促进肿瘤进展。
