松树皮素通过 CCL5/CCR5/NF-κB 轴调节小胶质细胞极化，减轻视网膜内皮细胞功能障碍

《Journal of Translational Medicine》：Piceatannol attenuates retinal endothelial cell dysfunction by modulating microglial polarization via the CCL5/CCR5/NF-κB axis

　　**摘要****背景**糖尿病视网膜病变（DR）仍然是全球范围内导致视力损害的主要原因之一，其特征为视网膜微血管功能障碍和慢性神经炎症。DR的发病机制涉及视网膜小胶质细胞的激活，这些细胞释放多种促炎细胞因子，从而放大炎症信号并损害视网膜血管的结构和功能完整性。山柰酚-4'-邻苯二酚（PIC）是一种生物活性多酚类化合物，已显示出强大的抗炎特性和对血管稳态的有益作用。然而，其在DR中的作用及潜在机制仍有待深入探索。**方法**本研究采用结合网络药理学与转录组学分析的综合方法，系统地鉴定了PIC在DR中的潜在分子靶点。首先通过分子对接预测PIC与C-C基序趋化因子受体5（CCR5）之间的相互作用，随后通过实验验证其结合亲和力。分别利用高糖（HG）刺激的小胶质细胞和链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠建立体外和体内DR模型。随后评估了PIC对小胶质细胞极化、视网膜血管通透性和炎症反应的影响。**结果**共鉴定出159个与PIC和DR相关的重叠靶点，其中CCR5被确认为关键靶点。在糖尿病小鼠中，PIC治疗可恢复视网膜厚度，减少无细胞毛细血管的形成，并减轻视网膜血管渗漏。CCR5主要表达于视网膜小胶质细胞，而其配体CCL5在DR中显著上调。PIC通过调节CCL5/CCR5/NF-κB信号通路，抑制小胶质细胞激活和M1极化，减少促炎细胞因子的分泌，并促进M2相关标志物的表达。体外实验中，PIC抑制了高糖诱导的小胶质细胞M1极化，并维持了内皮紧密连接蛋白（包括ZO-1和Claudin-5）的表达。此外，CCR5敲低和药理学激活实验证实了CCR5在介导PIC保护作用中的核心地位。**结论**PIC通过调节小胶质细胞极化，对DR中的视网膜微血管功能发挥保护作用。具体而言，它通过抑制CCL5/CCR5/NF-κB信号通路来抑制促炎M1表型，同时促进抗炎M2表型。综合以上发现，PIC可能成为DR防治的一种有前景的治疗候选药物。