苯丙氨酸代谢轴的激活与缺血性心肌细胞中的不良临床结局和线粒体依赖性生物能量缺陷相关

《Biology Direct》：Activation of the phenylalanine metabolic axis is associated with adverse clinical outcomes and mitochondria-dependent bioenergetic deficiency in ischemic cardiomyocytes

　　

摘要

背景

血浆苯丙氨酸（PHE）水平升高与心力衰竭（HF）的不良预后相关，但PHE究竟只是全身严重程度的标志物，还是能够改变缺血易感性，目前尚不清楚。

目的

我们评估了PHE–苯丙酮酸（PPA）轴的预后价值，研究了PHE如何影响缺血损伤后的线粒体应激反应，以及5-甲氧基色氨酸（5-MTP）是否能减轻这些效应。

方法

分析191例来自心脏重症监护室的缺血性心力衰竭患者的血浆PHE和PPA水平，以评估90天死亡率。使用大鼠心肌梗死（MI）模型评估慢性梗死后重构期间梗死灶和梗死灶周围富集的左心室组织中PHE相关代谢物。对HL-1心肌细胞施加氧–血清–葡萄糖剥夺（OSGD），并观察加用或不加用PHE和5-MTP的情况。分析细胞代谢活性、ATP水平、线粒体呼吸、细胞外酸化速率定义的糖酵解功能、丙酮酸补充、二氯乙酸盐反应、细胞死亡模式、胞内PHE相关代谢物及定量蛋白质组学。

结果

在临床队列中，校正估算的肾小球滤过率、C反应蛋白和白蛋白后，PHE升高与90天死亡率独立相关，支持PHE作为短期预后和候选风险分层生物标志物。梗死后心肌显示组织水平PHE相关代谢物蓄积。在HL-1细胞中，20 mM PHE加剧了OSGD诱导的线粒体功能障碍、ATP减少、糖酵解储备耗竭和混合性细胞死亡信号。丙酮酸未能挽救ATP，而二氯乙酸盐部分恢复ATP，提示丙酮酸脱氢酶敏感性易伤。蛋白质组学揭示氧化磷酸化通路水平受抑制；5-MTP未统一降低胞内PHE，但部分将线粒体和代谢特征向恢复方向偏移。

结论

PHE是一种短期预后标志物，在高剂量实验性应激条件下，还是缺血性能量代谢易感性的潜在修饰因子。5-MTP似乎主要通过下游线粒体应激韧性发挥作用。这些发现支持PHE相关代谢应激作为临床相关的风险信号和缺血性心肌易感性的实验修饰因子，但在提出PHE指导的治疗策略之前，仍需进一步验证。

临床试验编号

不适用。