基于单细胞转录组学的多癌髓系损伤反应指数（MDRi）框架的开发与评估

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：A single-cell-informed framework maps context-dependent myeloid damage-response states across cancers

　　

摘要

肿瘤浸润髓系细胞处于异质性功能状态，而巨噬细胞丰度或固定的极化标签无法充分反映这些状态。我们开发了髓系损伤反应指数（MDRi），这是一个基于单细胞信息构建的框架，包含损伤、消退和抗原呈递/干扰素（APC/IFN）程序，以及一个由此推导出的损伤-消退轴。MDRi是在一个包含来自八种癌症类型的192个样本中47,750个髓系细胞、经免疫检查点阻断治疗的多癌图谱中建立的，并在一个独立的多癌髓系数据集中进行了单独评估。这些程序沿着相关但不完全相同的功能维度，对反复出现的巨噬细胞和单核细胞状态进行了组织。互不重叠的抗原呈递和干扰素反应特征为APC/IFN维度提供了独立于基因的支持。根敏感性分析显示状态连接性稳定，但拟时间方向性依赖于根节点，这支持了转录拓扑结构而非普遍性发育顺序的假说。探索性应答分析显示，治疗后无应答者中损伤、消退和APC/IFN评分同时升高，而经癌症类型和治疗方案校正的分析不支持独立的预测效应。互补的T/NK细胞分析表明，与应答相关的免疫差异在治疗前样本中更为明显。在按患者水平汇总的原发肿瘤TCGA队列中，包含MDR损伤、MDR消退和MDR APC/IFN的联合多变量Cox模型将MDR损伤确定为部分癌症的不利因素，而消退和APC/IFN则表现出依赖于癌症类型和终点的关联。由于推导出的损伤-消退轴在数学上依赖于损伤和消退，因此将其排除在这些联合模型之外。与免疫去卷积和肿瘤相关巨噬细胞特征进行基准比较显示，两者存在部分但不均匀的重叠。鼻咽癌Visium和多癌Xenium分析进一步揭示了MDRi相关程序的平台依赖性和癌症依赖性的空间分布。MDRi Explorer提供了一个开源实现，用于评分、参考比较和探索性临床分析。因此，MDRi代表了一个可重用的、产生假说的框架，用于研究依赖于上下文的髓系功能组织，而非一种普遍性的预后特征或经临床验证的预测因子。