《Digestive Diseases and Sciences》：Low-Dose Naltrexone in Crohn’s Disease: A Prematurely Terminated Randomized Trial Showing Reduced Fatigue Without Clinical or Endoscopic Benefit
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背景：克罗恩病（Crohn’s disease, CD）常对标准治疗难治，且患者有时不愿启动免疫抑制治疗，因此促使人们对低剂量纳曲酮（low-dose naltrexone, LDN）等新型治疗产生兴趣。目的：评估LDN对轻中度活动性CD患者诱导缓解的疗效。方
背景：克罗恩病（Crohn’s disease, CD）常对标准治疗难治，且患者有时不愿启动免疫抑制治疗，因此促使人们对低剂量纳曲酮（low-dose naltrexone, LDN）等新型治疗产生兴趣。目的：评估LDN对轻中度活动性CD患者诱导缓解的疗效。方法：研究人员在荷兰7家医院开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照试验。患有活动性CD（定义为内镜下黏膜溃疡且CD简单内镜评分3–15）的成人按1:1随机分配接受LDN 4.5 mg每日一次或安慰剂治疗12周。主要终点为第12周的内镜缓解。次要终点包括临床和内镜应答、安全性及患者报告结局指标。该试验因无效而提前停止。结果：共有41例患者被随机分组。12周后，LDN组和安慰剂组分别有1例（5.6%）和3例（18.8%）达到内镜缓解（p=0.233）。临床缓解率分别为22.2%（LDN）和70.0%（安慰剂）（p=0.037）。未报告严重不良事件。在FACIT-疲劳问卷方面，12周后LDN组的中位差异为2.5（IQR 0–7），安慰剂组为?3（IQR ?7–2）（p=0.012）。此外，患者报告结局在LDN组和安慰剂组之间无显著差异。结论：LDN对诱导CD缓解无效，且未显示优于安慰剂的获益。尽管该药物对临床和内镜结局并非有效治疗，但可能通过减轻疲劳症状改善生活质量。未来研究需阐明其对炎症性肠病患者疲劳症状的潜在获益。
**低剂量纳曲酮治疗克罗恩病：一项提前终止的随机试验解读**
克罗恩病（Crohn’s disease, CD）是一种慢性、透壁性炎症性肠道疾病，常反复发作，累及消化道各段。尽管目前已有多种治疗药物，包括免疫抑制剂、生物制剂等，但临床上仍有大量患者对标准治疗反应不佳或不能耐受，同时部分患者对启动免疫抑制治疗存在顾虑。此外，常用免疫抑制和生物制剂也存在感染、恶性肿瘤及全身性副作用等安全性问题。因此，临床上对安全、耐受性好的新型治疗存在显著未满足需求。低剂量纳曲酮（low-dose naltrexone, LDN）是阿片受体拮抗剂纳曲酮在小剂量（如4.5 mg）下的应用，既往小样本研究和开放性试验曾报告其对CD有良好疗效，缓解率可高达88%，并显示出内镜改善。然而，这些研究多缺乏严格的内镜终点和对照设计。为客观评估LDN在CD中的疗效，研究人员开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。
研究人员在荷兰7家医院纳入了经内镜确认存在活动性黏膜病变的轻中度CD成人患者，共随机分配41例患者接受LDN 4.5 mg每日一次或安慰剂治疗12周。主要终点为第12周的内镜缓解，定义为SES-CD≤2且所有检查肠段的溃疡面亚评分≤1。次要终点包括内镜应答、临床缓解（Harvey–Bradshaw指数[HBI]≤4且未使用糖皮质激素）、临床应答、炎症生物标志物变化及患者报告结局。试验在纳入41例患者后因无效提前终止，最终分析样本量小于计划量。
**主要研究方法与技术**
本研究为多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验（randomized controlled trial, RCT），在荷兰7家医院开展。患者筛选采用回结肠镜检查确认活动性病灶，并以简单内镜评分（SES-CD）量化疾病活动度。随机化按中心分层，由协调中心研究药房采用计算机生成方案分配。研究药物为纳曲酮4.5 mg口服胶囊，每日一次，安慰剂为外观相同的惰性胶囊。主要疗效分析基于可用病例数据，内镜评分由对治疗分组设盲的经验丰富的内镜医师完成。患者报告结局通过多个标准化问卷采集，包括短炎症性肠病问卷（SIBDQ）、患者报告结局-2（PRO2）、五水平欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）、工作生产力和活动受损问卷（WPAI）、慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）以及患者报告结局测量信息系统（PROMIS）中的焦虑、抑郁和睡眠障碍模块。实验室检测包括C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FP）。
**研究结果**
**患者分布与基线特征**：2021年1月至2023年6月共纳入44例患者，其中41例在基线时随机分组（安慰剂组21例，LDN组20例），34例（83%）完成12周试验并接受随访结肠镜。基线特征在两组间均衡，平均年龄45岁，男性占26%；中位SES-CD为4，中位HBI为6，符合轻中度活动性CD。约16%患者同时使用稳定剂量的CD伴随药物。
**内镜结局**：第12周时，LDN组的内镜缓解率（1/18，5.6%）低于安慰剂组（3/16，18.8%），差异无统计学意义（p=0.233）。内镜应答（SES-CD较基线降低≥50%）在LDN组为11.1%（2/18），安慰剂组为18.8%（3/16），差异亦不显著（p=0.530）。两组中位SES-CD从基线至12周均保持为4，无内镜改善证据。
**临床结局**：临床缓解（HBI≤4）在安慰剂组为70.0%（7/10），显著高于LDN组的22.2%（2/9），p=0.037，是唯一有显著差异的疗效终点且有利于安慰剂。临床应答（HBI下降≥3分）在安慰剂组为40%，LDN组为20%，无显著差异（p=0.232）。HBI中位变化在安慰剂组为?2，LDN组为?1，差异无统计学意义（p=0.683）。该结果提示LDN未改善CD的临床症状。
**生物标志物与患者报告结局**：第12周时，两组CRP和粪便钙卫蛋白水平变化无显著差异。生活质量评分（SIBDQ、EQ-5D-5L、PRO2）在两组间均无显著差异。焦虑、抑郁和睡眠障碍问卷评分同样无组间差异。然而，FACIT-F疲劳评分显示LDN组较安慰剂组有显著改善（中位差异2.5 vs ?3，p=0.012），提示LDN可能减轻疲劳症状。另有一个工作生产力受损评分（WPAI_CD）显著有利于安慰剂组（p=0.008），但该结果需结合次要结局的多次比较谨慎解读。
**安全性与耐受性**：12周研究期间未报告严重不良事件。LDN组报告不良事件的患者数（12例）多于安慰剂组（6例），大多轻微且自限。常见副作用包括睡眠障碍（LDN组5例，安慰剂组2例）、一过性头痛（LDN组5例）等。实验室检查未发现与LDN相关的肝毒性或显著异常。
**讨论与结论**：本研究是一项提前终止的随机安慰剂对照试验，结果显示LDN 4.5 mg每日一次连续12周，在轻中度CD患者中未带来临床或内镜获益。与既往开放性研究和小样本试验不同，本研究中LDN未改善SES-CD或HBI。这种差异可能源于研究设计、患者选择、安慰剂效应或发表偏倚。既往早期报告常缺乏内镜终点，且患者群体高度选择。尽管LDN的免疫调节机制在体外和动物模型中已有证实，但这些效应可能未转化为中重度活动性CD的临床获益。值得注意的是，LDN组疲劳评分有显著改善，6分的改善幅度超过了最小临床重要差异（3–4分），提示其可能在减轻疲劳方面具有潜在价值。但疲劳为次要终点，且分析限于小样本亚组，该结果应视为探索性和假设生成性质。安全性方面，LDN总体耐受性良好，未观察到严重毒性，但睡眠障碍和头痛等轻微不良事件在LDN组更常见。
本研究的优势包括客观内镜终点、多中心、安慰剂对照设计。主要局限性为样本量小和提前终止导致检验效能不足。此外，允许稳定伴随治疗可能混杂疗效评估；安慰剂组临床缓解率异常高，可能与纳入患者基线疾病活动较轻或安慰剂效应有关。研究未采用CDAI作为临床终点，也未检测血清内啡肽水平以确认LDN的靶点参与。总体而言，提前终止的试验数据不支持LDN在轻中度CD中诱导缓解的临床有意义获益，因此不支持在轻中度CD中常规使用LDN。虽然LDN对临床和内镜结局无效，但可能通过减轻疲劳改善生活质量。未来研究应聚焦于探讨LDN在炎症性肠病患者疲劳症状方面的潜在作用及机制。
