靶向FEN1会干扰EIF4A3介导的MUC1-C自我调节机制：这是一种抑制肺腺癌进展的新策略

《Cell Death & Disease》：Targeting FEN1 disrupts EIF4A3-mediated MUC1-C autoregulation: a novel strategy to suppress lung adenocarcinoma progression

　　

摘要

Flap核酸内切酶1（FEN1）是DNA代谢中的关键酶，在多种癌症中表现出癌基因特性。然而，其在肺腺癌（LUAD）进展和肿瘤免疫中的功能作用及潜在机制尚不明确。本研究证明，FEN1在LUAD组织中显著上调，并可作为预判患者生存不良的独立因素。通过基因敲除FEN1，可诱导G0/G1细胞周期停滞和细胞衰老，从而抑制LUAD细胞的增殖，并显著降低其迁移和侵袭能力。蛋白质组学和分子生物学分析表明，FEN1下调会破坏黏蛋白1（MUC1-C）/PI3K/AKT自动调节环路，这一环路是癌基因信号传导的关键驱动因素。此外，FEN1下调还能抑制MUC1-C/p65/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路，从而减轻肿瘤介导的免疫抑制作用。这种作用通过体外和体内实验得到验证，表现为抗肿瘤免疫能力的增强，具体表现为CD4⁺ T细胞的局部扩增以及CD8⁺ T细胞效应功能的恢复。尽管FEN1具有核酸内切酶活性，但它通过与其结合的真核生物翻译起始因子4A3（EIF4A3）的N端相互作用，促进其与MUC1-C mRNA的结合。FEN1对 EIF4A3介导的MUC1-C转录本稳定性和翻译效率的维持过程至关重要。临床研究发现，FEN1、MUC1-C和PD-L1在LUAD组织中呈协同上调，无论EGFR突变状态如何，它们的共同表达都预示着患者的不良预后。我们的研究确立了FEN1/EIF4A3/MUC1-C轴作为驱动LUAD进展的新机制，该机制同时调节内在的恶性特性和外在的免疫逃避机制，提示FEN1成为一种具有前景的双重打击治疗策略。