缺氧/坏死区域乳酸通过H3K9la修饰-SKP2轴促进胶质母细胞瘤恶性进展

《Cell Death & Disease》：A hypoxia/necrosis-driven metabolic-epigenetic axis H3K9 lactylation-mediated SKP2 signaling promotes glioblastoma progression

　　摘要肿瘤的缺氧/坏死是胶质母细胞瘤（GBM）的标志特征，与GBM的恶性进展和不良预后密切相关，然而，其对所邻近存活GBM细胞行为的作用机制仍知之甚少。在本研究中，我们分析了公共转录组数据集以表征GBM中缺氧/坏死区域的基因表达特征，发现来自这些区域的肿瘤细胞中糖酵解通路被激活。此外，在体外模拟缺氧/坏死条件下，GBM细胞的糖酵解水平也升高。值得注意的是，模拟缺氧/坏死细胞衍生的乳酸促进了邻近存活GBM细胞的存活、增殖和迁移。在机制上，乳酸诱导组蛋白H3赖氨酸9乳酸化修饰（H3K9la），激活S期激酶相关蛋白2（SKP2）的转录。这种转录激活与GBM细胞中SKP2启动子区域H3K9la的富集相关。SKP2的敲低抑制了乳酸在GBM细胞中诱导的促肿瘤效应。最后，在原位移植小鼠GBM模型中，模拟缺氧/坏死的细胞通过SKP2信号通路促进GBM的进展。这些结果揭示了GBM中一条由缺氧/坏死驱动的代谢-表观遗传轴，即乳酸介导的H3K9la通过SKP2信号通路促进GBM进展，提示SKP2可能是阻断GBM缺氧/坏死相关恶性表型的潜在治疗靶点。