长链非编码RNA TEDAR调控终末表皮分化并参与皮肤炎症性疾病与肿瘤的发生

《Cell Death & Disease》：The skin-specific long non-coding RNA TEDAR orchestrates late epidermal differentiation via an ERK-KLF4 cytoplasmic regulatory axis

　　

摘要

功能性皮肤屏障的形成依赖于角质形成细胞的终末分化，但长链非编码RNA（lncRNA）在此过程中的作用尚未完全阐明。本研究利用跨越54种人体组织的超过15,000个RNA-seq样本的转录组分析，鉴定出一个在皮肤中高度富集的lncRNA——TEDAR（终末表皮分化相关RNA，Terminal Epidermal Differentiation-Associated RNA）。单分子RNA原位杂交结果显示，TEDAR的表达局限于表皮最上层的颗粒层，呈现出异常严格的空间限制性表达模式。功能研究表明，CRISPR介导的TEDAR激活即使在缺乏外部信号的情况下也能促进角质形成细胞分化，而TEDAR耗竭则损害表皮晚期分化。在三维皮肤等效模型中，TEDAR耗竭严重损害角质层的形成，突显了其在表皮屏障组装中的重要性。机制上，TEDAR与含ERK1/2的复合物结合并抑制ERK磷酸化，从而促进表皮分化的关键调节因子KLF4在细胞核中的积累。KLF4耗竭减弱了TEDAR诱导的多个晚期分化基因的表达，支持TEDAR–ERK–KLF4轴的功能。临床上，TEDAR在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）及慢性炎症性皮肤病（包括银屑病和特应性皮炎）中的表达降低。此外，IL-22通过STAT3信号通路在表皮模型中抑制TEDAR。这些发现将TEDAR确定为终末表皮分化的重要调节因子，并提示其抑制可能与炎症性和肿瘤性皮肤病中的分化紊乱有关。