晚年共病聚类及其从中年至晚年的轨迹与首次晚年缺血性卒中之间的关联

《Neurology Open Access》：Associations Between Morbidity Clusters in Late Life, Their Trajectories From Midlife, and First-Ever Late-Life Ischemic Stroke

　　

背景与目的：血管危险因素会增加急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）风险，但简单计数这些危险因素可能无法反映个体的总体共病负担。此外，与生命早期阶段相比，不同因素可能影响晚年首次卒中风险。研究人员基于机器学习推导出共病聚类，以检验（1）晚年共病聚类是否与晚年AIS相关，（2）从中年至晚年的聚类纵向轨迹是否与晚年AIS相关。
方法：这项前瞻性社区研究纳入了社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）研究第5次访视（2011-2013年）时无卒中的参与者。采用无监督层次聚类，研究人员根据晚年临床数据将参与者分组，并随访至2021年，记录发生AIS事件。Cox比例风险模型评估了聚类与AIS风险的关联。最健康特征的聚类作为参照。还生成了中年和晚中年聚类，以评估聚类轨迹（共病型 vs 最健康参照聚类）如何影响晚年AIS风险。
结果：研究纳入6,451名参与者（中位年龄75岁，59%为女性，24%为黑人），至2021年共观察到292例AIS事件。确定了4个晚年聚类：聚类1（相对健康）、聚类2（吸烟）、聚类3（癌症）和聚类4（心力衰竭、冠心病、心房颤动、糖尿病、外周动脉疾病、肾功能障碍和晚年抑郁）。与聚类1相比，聚类4具有更高的AIS风险（HR [95% CI] = 1.88 [1.44–2.50]）。纵向上，从中年到晚年3次访视中的2次处于共病聚类（HR [95% CI] = 2.17 [1.57–3.00]）或全部3次（HR [95% CI] = 1.88 [1.25–2.83]）与从不处于共病聚类相比，晚年AIS风险增加。
讨论：在死亡率较高的晚年人群中，一个主要由心脏共病定义的聚类以及源自中年的纵向共病模式与晚年首次AIS风险升高相关。具体来说，与持续处于健康聚类相比，较早进入共病聚类并持续处于其中会增加AIS风险。识别这些长期共病聚类轨迹可能增强老年人的风险分层。该分析存在局限性，因为仅纳入了存活至晚年且未发生卒中的个体，他们可能代表了人群中更健康的亚群。

论文解读：晚年共病聚类及其轨迹与首次晚年缺血性卒中的关联

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）占所有卒中的85%，是老年人死亡和残疾的主要原因。传统上，血管危险因素如高血压、糖尿病、心房颤动等被视为卒中风险的重要预测因子，但简单累加危险因素个数并不能充分反映个体整体的共病负担。此外，中年期与晚年期的心血管危险因素对首发卒中风险的影响可能存在差异。虽然既往研究已通过无监督机器学习在中年人群中识别出与AIS风险和严重程度相关的共病聚类，但多数聚类在70岁后不再具有预测价值。因此，亟需探索晚年共病聚类以及从人生中年到晚年的纵向轨迹是否能够更好地预测晚年首次AIS事件。

研究人员利用美国社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）研究这一前瞻性社区队列，纳入第5次访视（2011-2013年，即晚年期）时无卒中的6,451名参与者，并随访至2021年以记录首次AIS事件。主要分析样本为6,219人（排除既往卒中者）。研究还利用第1次（中年）、第4次（晚中年）和第5次（晚年）访视的数据，构建了覆盖约24年的共病聚类轨迹。该研究发现，以心脏共病为特征的晚年聚类与首次AIS风险显著升高相关，尤其是中重度卒中。同时，多次处于共病聚类的个体，其晚年AIS风险呈累积性升高。这一发现发表于《Neurology Open Access》，为老年人群的卒中风险分层提供了新思路。

主要技术方法方面，该研究使用来自ARIC队列的样本，该队列基线为1987-1989年美国4个社区15,792名45-64岁成人，本研究纳入第5次访视时无卒中者。统计方法上，研究人员对每个访视时间点的临床共病变量（包括高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、心力衰竭、肾功能障碍、外周动脉疾病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肥胖、晚年抑郁、癌症、吸烟、饮酒等）进行多重对应分析，将其转换为数值坐标，再基于欧氏距离和Ward凝聚准则（结合k-means整合）进行无监督层次聚类。聚类特征通过观察/预期比（observed/expected ratio, O/E）≥1.5且边缘比例≥25%来判定。使用Cox比例风险模型评估聚类和轨迹与AIS风险的关联，调整年龄、性别、教育和种族-中心变量，并用Fine-Gray模型进行死亡率竞争风险敏感性分析。卒中严重程度按美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）分为轻微（≤5）和中重度（>5）。

研究结果部分包括以下内容：

第5次访视（晚年）聚类分析：层次聚类识别出4个晚年聚类。聚类1为相对健康组，无任何定义性共病特征；聚类2以当前吸烟为特征；聚类3以癌症诊断为特征；聚类4以心力衰竭、冠心病、心房颤动、糖尿病、外周动脉疾病、肾功能障碍和晚年抑郁为特征。该聚类中多种心脏和代谢疾病高度共现。

晚年聚类与AIS发病率和严重程度的关联：时间-事件分析显示，与聚类1相比，聚类4的AIS风险显著升高（HR [95% CI] = 1.88 [1.44–2.64]）。在严重程度方面，聚类4对中重度AIS的风险更高（HR [95% CI] = 3.97 [2.18–7.22]），而对轻微AIS的风险不显著（HR [95% CI] = 1.46 [0.93–2.29]）。交互作用分析未发现性别、种族或教育程度对聚类与AIS关联的显著修饰作用。

死亡率作为竞争事件的分析：考虑到晚年人群死亡风险较高，采用Fine-Gray模型后，聚类4与AIS（HR [95% CI] = 1.56 [1.19–2.04]）及中重度AIS（HR [95% CI] = 3.39 [1.88–6.13]）的关联仍然存在，但效应量有所减弱，提示非卒中死亡是重要的竞争风险。

第1次和第4次访视（中年和晚中年）聚类分析：在中年和晚中年各识别出9个聚类，包括健康聚类、吸烟聚类、癌症聚类、外周动脉疾病、冠心病、心房颤动、心力衰竭和肾功能障碍等，与晚年聚类的构成存在相似性。

中年与晚年聚类之间的关系：大多数在晚年处于健康聚类的个体，在之前至少一次访视中也处于健康聚类；而78%在晚年处于聚类4的个体，在中年或晚中年时期至少有一次处于共病聚类，表明共病模式具有长期连续性。

中年至晚年聚类轨迹与AIS发生率的关系：基于8种“健康（N）”或“共病（M）”轨迹的Cox分析显示，与始终健康的N?N?N轨迹相比，N?M?M（HR [95% CI] = 2.30 [1.30–4.05]）和M?N?M（HR [95% CI] = 2.64 [1.65–4.24]）轨迹的AIS风险最高。此外，在3次访视中有2次处于共病聚类的参与者（HR [95% CI] = 2.17 [1.57–3.00]）和3次均处于共病聚类的参与者（HR [95% CI] = 1.88 [1.25–2.83]）均较从未处于共病聚类者具有更高的晚年AIS风险。

讨论与结论部分指出，以心脏疾病（心力衰竭、冠心病、心房颤动）为主要定义特征的晚年共病聚类，即使存在显著的死亡竞争风险，仍是首次AIS的有力预测因子。纵向轨迹分析进一步表明，从中年早期进入共病聚类并持续存在会显著增加晚年卒中风险，且这种关联呈累积效应。识别这些长期共病轨迹有助于加强老年人群的风险分层，优化一级预防策略。该研究的局限性在于仅纳入了存活且无卒中至晚年的个体，可能偏倚向更健康人群，导致关联被低估。总之，本研究强调了晚年共病聚类及其中年至晚年的轨迹对于理解晚年AIS风险的重要价值，为从生命全程视角进行卒中预防提供了依据。