认知未受损但具有晚期阿尔茨海默病病理人群中的神经退行性变、神经炎症和突触功能障碍生物标志物

《Neurology Open Access》：Neurodegeneration, Neuroinflammation, and Synaptic Dysfunction Biomarkers in Cognitively Unimpaired People With Advanced Alzheimer Pathology

　　

摘要
背景与目的
约三分之一的个体具有核心阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）神经病理改变，即β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ; A）和tau蛋白（tau; T），在多年内仍保持认知未受损（cognitively unimpaired, CU）。研究人员假设认知韧性部分归因于较轻的神经退行性变、突触功能障碍和神经炎症。研究人员检测MRI体积测量的脑萎缩以及CSF中神经退行性变、神经炎症和突触功能障碍的生物标志物，能否将AD痴呆或轻度认知障碍（AD + MCI）与对核心AD病理呈生物标志物阳性的认知未受损个体（CUBP）及生物标志物阴性的认知未受损个体（CUBN）区分开来。
方法
研究人员开展了一项横断面回顾性队列研究（2018–2023），使用混合模型比较组间结局差异。来自威斯康星州阿尔茨海默病预防登记处和威斯康星州阿尔茨海默病研究中心的受试者接受了Aβ-PET（匹兹堡化合物B [PiB]）、tau-PET（MK6240）、MRI（体积测量）和神经心理评估；亚组中有脑脊液（CSF）样本（N = 247）。研究人员将CU A-T-CUBN（n = 588）与A+（Aβ-PET；全球皮质分布体积比 > 1.19）且T+（tau-PET；NFT相关区域Braak III-VI期）的CUBP（n = 51）区分开。AD + MCI（n = 62）为A+T+且认知受损。结局为MRI（T1）衍生的全脑和海马体积，以及CSF神经炎症生物标志物[壳三糖酶-3样蛋白（YKL-40）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、可溶性髓样细胞触发受体2（sTREM2）]、神经退行性变[总tau（tTau）和神经丝轻链（NfL）]和突触功能障碍[突触体相关蛋白25（SNAP-25）、α-突触核蛋白（α-syn）、神经颗粒蛋白（Ng）和神经元正五聚体蛋白II（NPTX2）]。
结果
样本（N = 701）年龄67.5 ± 7.3岁，69%为女性，36%携带1个或2个APOE ε4等位基因。与AD + MCI相比，CUBP的全脑萎缩显著更轻（β = ?0.04[0.02]，p < 0.05），海马体积更高（β = 730.8[176.45]，p < 0.001）。CUBP的神经退行性变标志物[tTau: β = ?0.23(0.09)，p < 0.01；NfL: β = ?0.32(0.10)，p < 0.001]和突触功能障碍标志物[SNAP-25: β = ?0.19(0.09)，p < 0.05；α-syn: β = ?0.25(0.13)，p < 0.05；SNAP-25/NPTX2: β = ?0.26(0.10)，p < 0.05]显著低于AD + MCI，但神经炎症标志物无显著差异（所有p > 0.10）。CUBN的全脑和海马萎缩更轻（所有p < 0.001），且CSF神经炎症（GFAP: p < 0.05）、神经退行性变（NfL: p < 0.001；tTau: p < 0.05）和突触功能障碍（SNAP-25、α-syn、SNAP-25/NPTX2、Ng；所有p < 0.001）标志物水平均低于AD + MCI。
讨论
在这项多模态研究中，基于MRI的萎缩以及CSF中神经退行性变和突触功能障碍生物标志物的浓度将CUBP与AD + MCI区分开来，为AD神经病理背景下的韧性提供了见解。

**研究背景与目的**
核心阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）神经病理改变，即β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）和tau蛋白，与认知衰退相关。然而，相当一部分个体在积累大量AD神经病理改变后仍不出现临床相关认知缺陷。这些认知未受损（cognitively unimpaired, CU）且对核心AD病理生物标志物呈阳性（CUBP）的个体，代表了认知韧性（cognitive resilience）表型，即相对于病理负担表现为较低程度的认知丧失。尸检研究显示，CUBP个体相比AD痴呆患者具有更少的神经退行性变、更高的脑重量、更大的皮质厚度，以及AD易感区域的局灶性肥大，这些均有助于认知维持。除核心AD病理外，突触功能障碍、神经炎症和神经退行性变也参与AD病理生理过程。现有文献多依赖尸检样本，而体内多模态研究相对缺乏。本研究旨在利用PET确认的病理定义队列，通过MRI萎缩测量和CSF生物标志物，探讨CUBP与AD+MCI之间的差异，以理解在Aβ和tau累积之外维持认知功能的因素。
**研究方法概述**
研究人员开展了一项横断面回顾性队列研究（2018–2023），受试者来自威斯康星州阿尔茨海默病预防登记处（Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention, WRAP）和威斯康星州阿尔茨海默病研究中心（Wisconsin Alzheimer's Disease Research Center, W-ADRC）。共701名受试者接受了Aβ-PET（¹¹C-PiB）、tau-PET（¹⁸F-MK6240）、T1加权MRI和神经心理评估；247名受试者提供脑脊液（CSF）样本。根据Aβ和tau PET状态，将受试者分为CUBN（A-T-）、CUBP（A+T+）和AD+MCI（A+T+且认知障碍）。使用混合模型比较组间MRI体积和CSF生物标志物差异，调整年龄、性别、APOE ε4状态、颅内体积等协变量。CSF生物标志物采用NeuroToolKit检测。
**研究结果**
**Background Characteristics**
通过描述性统计和组间比较发现，总体样本平均年龄67.5岁，69%为女性，36%为APOE ε4携带者。CUBN比CUBP和AD+MCI更年轻，CUBP比AD+MCI更年轻。CUBP组女性比例显著更高，AD+MCI和CUBP组APOE ε4阳性比例高于CUBN组。CUBP组父母痴呆史更普遍。在CSF亚组中，AD+MCI组男性比例显著高于其他两组，CUBP组非白人比例更高。这些结果来自t检验和非参数检验。
**Group Differences in MRI Volumetrics and CSF Biomarkers**
通过混合模型分析，与AD+MCI相比，CUBP表现出显著更轻的全脑萎缩（β=-0.04，p<0.05）和更高的海马体积（β=730.8，p<0.001）。CSF生物标志物方面，CUBP的神经退行性变标志物（tTau、NfL）和突触功能障碍标志物（SNAP-25、α-syn、SNAP-25/NPTX2）显著低于AD+MCI，而神经炎症标志物（YKL-40、GFAP、sTREM2）无显著差异。CUBN相比AD+MCI，全脑和海马萎缩更轻，且CSF中的GFAP、NfL、tTau、SNAP-25、α-syn、Ng及SNAP-25/NPTX2水平均显著更低。校正多重比较后，NfL、tTau和SNAP-25/NPTX2的差异仍显著。敏感性分析（调整淀粉样负荷、年龄性别匹配）表明结果稳健。
**讨论与结论**
讨论部分指出，CUBP相对于AD+MCI具有更少的神经退行性变（MRI体积和CSF标志物）和更好的突触完整性，这与尸检研究一致。突触标志物（SNAP-25、α-syn、SNAP-25/NPTX2）能够区分CUBP和AD+MCI，提示突触完整性是维持认知的关键因素，尽管存在高水平的Aβ和tau病理。神经炎症标志物未能区分CUBP与AD+MCI，可能因胶质细胞激活具有区域特异性，CSF中不易检测。与Merluzzi等人的研究相比，本研究采用PET定义病理，并发现了突触前功能障碍和脑萎缩的差异。局限性包括tau-PET采集时间短、CSF样本量较小、队列以白人和高教育水平为主等。未来需更大样本的纵向研究来验证韧性机制。
研究结论翻译：“总之，在这个富集AD风险的CU样本中，研究人员发现CUBP的神经退行性变和突触功能障碍水平低于AD+MCI。这支持了在相当一部分具有AD病理的个体中，除斑块和缠结以外的病理生物学机制也参与了疾病进展和认知损伤的假说。”