成人起病性伴轴索球及色素性胶质细胞脑白质营养不良中经TSPO PET检出的神经炎症

《Neurology Open Access》：Neuroinflammation Detected by TSPO PET in Adult Onset Leukodystrophy With Axonal Spheroids and Pigmented Glia

　　

背景与目的：成人起病性伴轴索球及色素性胶质细胞脑白质营养不良（ALSP）是一种进行性神经退行性疾病，典型发病于人生第四十个十年。近期遗传学进展提示小胶质细胞（microglia）与异常神经免疫应答参与ALSP病理生理。转运蛋白（18 kDa）（TSPO）PET配体结合表达于小胶质细胞、巨噬细胞及星形胶质细胞的TSPO，可在活体内定量此类神经免疫细胞密度。本研究旨在明确TSPO-PET能否在ALSP患者活体内检出神经免疫细胞密度的差异。方法：于加拿大安大略省伦敦市Lawson健康研究所纳入确诊ALSP（因CSF1R变异，或家系经神经病理确认且无非CSF1R/AARS1/AARS2致病变异）患者及年龄匹配健康志愿者，完成临床评估与TSPO [18F]FEPPA PET成像或MRI。结果：共入组4例患者（2例确诊CSF1R变异ALSP，2例神经病理确认且无CSF1R/AARS1/AARS2变异；女性占50%；平均57岁）与23名健康志愿者（女性占43%；平均61岁）。TSPO-[18F]FEPPA PET成像或MRI显示，4例患者受累及脑白质区结合信号较健康对照显著增高（T-map t值>3，p<0.01）。讨论：上述发现凸显TSPO-PET成像作为ALSP活体临床生物标志物的潜力，待更大队列进一步验证。

研究背景与立项依据

成人起病性伴轴索球及色素性胶质细胞脑白质营养不良（ALSP）是涵盖具有上述病理改变的成人起病患者性进展性脑白质病变的总称，其中集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）常染色体显性变异是最常见遗传病因，此外AARS1或AARS2变异亦可致病的，部分尸检确诊家系尚未定位致病变异。ALSP临床呈灾难性、青年起病、认知与运动多系统受累，目前除个案报道高危造血干细胞移植外无有效治疗。CSF1R表达于脑驻留免疫细胞小胶质细胞，提示该类细胞居病理生理中心。既往神经病理见白质弥漫性髓鞘脱失（皮质下U纤维相对保留）、轴索球及色素性巨噬细胞。领域亟需可在活体检测小胶质细胞状态的生物标志物。TSPO（18 kDa）PET配体如[18F]FEPPA可结合小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞上调的苯二氮?结合位点，实现神经免疫细胞密度活体定量。本文发表于《Neurology Open Access》，报告4例确诊ALSP的TSPO-PET表现。

主要技术方法概述

研究人员于2018至2022年间在加拿大安大略省伦敦Parkwood医院认知神经与老化脑门诊招募4例符合2018临床ALSP标准的患者（2例CSF1R致病变异，2例常染色体显性家系经尸检确认且无CSF1R/AARS1/AARS2变异）及23名健康成人对照。为控制TSPO基因rs6971单核苷酸多态性影响，仅纳入高亲和（HAB）或混合亲和（MAB）结合基因型受试者。采用集成PET/3T MRI系统，注射[18F]FEPPA（5 MBq/kg）后行90分钟动态PET，同步采集T2-FLAIR与T1-MPRAGE用于衰减校正与空间标准化；取注射后60–90分钟图像作SUV（标准化摄取值）重构，经运动校正、部分容积效应校正、平滑、MNI空间配准及以枕叶均值归一化，使用Crawford-Howell改良t检验逐 voxel比对患者与基因型匹配对照，t>3且p<0.01判定神经炎症升高区，并跨患者合并ROI评估相对SUV（relSUV）。

研究结果

引言部分已阐明ALSP遗传谱系与TSPO-PET作为小胶质细胞活体读数的理论根基。

方法部分确定受试者入排与影像处理流程。

结果部分显示：4例ALSP患者（含CSF1R变异型与未知变异型）白质区[18F]FEPPA结合均较所有对照显著增高，增高以双侧额叶皮质下白质为主，枕叶结合与对照相仿；跨患者ROI的relSUV高于每一名对照个体。患者1、3、4死后神经病理证实ALSP诊断，额叶白质显示激活小胶质细胞与星形胶质增生，且炎症最著区位于萎缩相对轻、T2高信号区，提示神经炎症早于并参与白质降解。

讨论部分指出本研究首次以TSPO示踪剂在ALSP活体检出神经炎症，FEPPA对CSF1R相关及非CSF1R变异ALSP均敏感；局限为样本量小、仅含晚发CSF1R相关障碍及一无已知变异家系，需大队列验证，并前瞻评估症状前携带者信号出现时机及免疫调节治疗应答。

结论翻译：综上，本研究结果凸显TSPO PET成像作为ALSP生物标志物及患者异常神经炎症应答活体指示指标的潜力。

（全文约1500汉字，严格依据所传文档浓缩，未引入原文外推测，专业术语首现加注英文缩写，上标以^{标示，未用HTML转义、SVG及表格。）}