《The Journal of nutrition, health and aging》：Impact of frailty phenotype on chronic disease accumulation and healthy life years lost: A multi-state analysis of the UK Biobank
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背景：衰弱是一种与不良健康结局相关的系统性易感综合征，但其在塑造从健康经新发疾病到多病共存的动态轨迹中的作用仍知之甚少。方法：在276,696名无疾病的英国生物银行（UK Biobank）参与者（平均年龄55.3岁；53.5%为女性；中位随访超过13年）中，研
背景：衰弱是一种与不良健康结局相关的系统性易感综合征，但其在塑造从健康经新发疾病到多病共存的动态轨迹中的作用仍知之甚少。方法：在276,696名无疾病的英国生物银行（UK Biobank）参与者（平均年龄55.3岁；53.5%为女性；中位随访超过13年）中，研究人员采用Cox比例风险模型和限制平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）分析，评估基线衰弱表型（强健、衰弱前期、衰弱）对43种慢性疾病的预测作用。通过四状态马尔可夫多状态模型描绘健康、新发疾病、多病共存和死亡之间的转换。采用多重对应分析和K-means聚类进行多病共存聚类。人群归因分数（population attributable fractions, PAFs）量化了衰弱归因的疾病负担。结果：衰弱与42/43种疾病（97.7%）显著相关。衰弱组在12年内损失了2.72年（95%置信区间[confidence interval, CI]，2.64–2.81）的无多病共生存活时间。在多状态模型中，衰弱与从健康到新发疾病（风险比[hazard ratio, HR] 1.77；95% CI，1.72–1.83）以及从新发疾病到多病共存（HR 1.73；95% CI，1.68–1.79）的转换风险升高密切相关，但与患病后死亡的关联减弱。研究确定了四种稳定的多病共存表型。PAF分析表明，消除衰弱前期和衰弱理论上可预防9.85%的新发疾病事件和9.40%的多病共存进展，其中衰弱前期贡献了大部分归因负担（7.83%）。结论：基线衰弱与广谱慢性病发病和多病共存加速积累密切相关。针对衰弱前期，特别是在中年人群中，进行系统性筛查和早期干预，对于延缓多病共存轨迹具有巨大潜力。
论文解读
**研究背景与科学问题**
随着全球人口老龄化加速，多病共存（multimorbidity）——即个体同时共存两种或以上慢性疾病——已成为21世纪最突出的公共卫生挑战之一。流行病学数据显示，多病共存在中老年人群中的患病率超过50%，且随年龄呈指数增长。多病共存不仅显著降低生活质量与功能能力，还大幅增加住院风险、医疗资源消耗和全因死亡率。更重要的是，多病共存并非多种疾病的简单叠加，而是一个从健康状态经首发疾病到多病累积的动态连续过程。因此，阐明这一轨迹的上游决定因素对于设计有效的慢性病预防策略至关重要。
衰弱（frailty）是一种以生理储备减少和多系统调节能力受损为特征的老年综合征，反映机体对应激源的脆弱性。社区人群中衰弱患病率约为20–30%，衰弱前期（pre-frailty）则影响30–40%的老年人。大量证据表明，衰弱与跌倒、失能、非计划住院和死亡相关。从病理生理学角度看，衰弱固有的慢性低度炎症、氧化应激积累和免疫衰老构成了多系统器官损伤的共同生物学基础，提示衰弱不仅表现为功能衰退，还可能主动加速疾病的发生和累积。然而，系统性探索衰弱如何塑造慢性病整体动态轨迹的纵向证据仍然稀缺。既往研究多聚焦于单一疾病或器官系统，无法全面评估衰弱对全疾病谱的影响；传统单终点生存分析（如Cox模型）难以捕捉“健康→新发疾病→多病共存→死亡”连续过程中的阶段特异性转换风险；且鲜有研究量化衰弱的绝对公共卫生负担（如丧失的无病生存年数）。
为填补上述空白，研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）中276,696名基线无疾病的参与者数据，系统评估了基线衰弱表型对慢性病发生与进展的纵向影响。研究具体目标包括：（1）量化衰弱与43种慢性疾病发病风险之间的关联，并通过限制平均生存时间（RMST）分析估计无病长寿的绝对损失；（2）构建连续时间四状态马尔可夫多状态模型，描述健康经新发疾病、多病共存直至死亡的完整疾病轨迹，并估计各转换方向的特定风险；（3）识别多病共存的表型聚类并探索其与基线衰弱状态的关系；（4）利用人群归因分数（PAFs）在人群层面量化衰弱可归因的疾病轨迹负担。该研究发表于《The Journal of nutrition, health and aging》。
**关键技术方法**
本研究基于UK Biobank前瞻性队列，纳入276,696名基线无目标慢性疾病的参与者。暴露评估采用改良Fried衰弱表型，涵盖体重下降、耗竭、低体力活动、步速减慢和握力降低五个维度。结局通过医院住院统计（HES）ICD-10编码、国家癌症登记和死亡登记确定。统计方法包括：Cox比例风险模型、RMST分析、四状态马尔可夫多状态模型、多重对应分析（MCA）联合K-means聚类，以及PAF法。此外还进行了预设亚组分析和多项敏感性分析，包括复杂多病共存再定义、严重多病共存阈值提升和2年滞后分析。
**研究结果**
**3.1 基线特征**
分析队列共276,696人，其中强健者144,284人（52.1%）、衰弱前期125,832人（45.5%）、衰弱者6,580人（2.4%）。平均年龄55.25±8.09岁，女性占53.5%。与强健组相比，衰弱组年龄更大、女性比例更高、BMI更高（30.72±6.61 vs. 26.18±3.95 kg/m
2）、社会经济剥夺更严重、当前吸烟率（15.2%）和体力活动不足率（77.6%）更高。随访期间，39.6%的参与者进展为多病共存，其中衰弱组进展比例达62.5%，强健组为35.2%；衰弱组粗死亡率（12.7%）明显高于强健组（5.1%）。
**3.2 衰弱与新发疾病风险及生存损失**
多变量调整后，衰弱与43种慢性疾病中的42种（97.7%）的发病风险显著相关，仅厌食/贪食症未达统计学显著性。衰弱对强健相比，效应量最大的疾病为慢性疲劳综合征（HR 15.37；95% CI，12.15–19.45）、多发性硬化（HR 8.92；95% CI，7.01–11.35）、糖尿病（HR 4.18；95% CI，3.97–4.41）、抑郁症（HR 3.87；95% CI，3.65–4.11）和心力衰竭（HR 2.93；95% CI，2.69–3.20）。在12年RMST窗口内，衰弱组总多病共存无病生存损失为2.72年（95% CI，2.64–2.81），其中疼痛状况（1.60年）、高血压（1.58年）和糖尿病（0.92年）贡献最大；衰弱前期组损失0.73年（95% CI，0.70–0.75）。
**3.3 多状态轨迹分析**
多状态模型显示，衰弱显著加速疾病积累转换：衰弱组在健康→新发疾病转换中HR为1.77（95% CI，1.72–1.83），在新发疾病→多病共存转换中HR为1.73（95% CI，1.68–1.79）；衰弱前期组对应HR分别为1.20（95% CI，1.19–1.21）和1.19（95% CI，1.18–1.21）。在死亡相关转换中，衰弱与健康状态直接死亡（HR 1.88；95% CI，1.36–2.58）和多病共存后死亡（HR 1.28；95% CI，1.18–1.38）风险增加相关，但衰弱（HR 1.26；P=0.105）和衰弱前期（HR 0.94；P=0.221）均与单病后死亡无显著关联。PAF分析表明，理论上同时消除衰弱前期和衰弱可预防9.85%的健康→新发疾病转换和9.40%的新发疾病→多病共存转换，其中衰弱前期贡献主要份额（7.83%）。
**3.4 多病共存表型聚类**
在109,526名进展为多病共存的参与者中，聚类分析识别出四种稳定表型：聚类1（心血管代谢为主型）以高血压（76.2%）、疼痛状况（44.8%）和糖尿病（19.6%）为主；聚类2（重症心血管-肾脏型）以心房颤动（54.4%）、冠心病（52.4%）、心力衰竭（41.7%）、慢性肾脏病（30.3%）等密集共存为特征；聚类3（肿瘤-胃肠型）以癌症（50.1%）、疼痛（45.2%）、消化不良（41.0%）和憩室病（29.7%）集中出现；聚类4（情感-疼痛型）以抑郁（58.2%）、焦虑（53.6%）和慢性疼痛（59.0%）高度重叠为特点。桑基图显示，衰弱和衰弱前期个体更少维持无病状态，且各表型分布随衰弱严重程度呈梯度变化。
**3.5 亚组与敏感性分析**
亚组分析显示，在健康→新发疾病转换中，衰弱前期女性（HR 1.18）高于男性（1.12），<65岁者（HR 1.16）高于≥65岁者（1.13）。在单病→死亡转换中，正常体重衰弱个体死亡风险最高（HR 1.97；95% CI，1.21–3.23），而超重/肥胖组无显著关联。将多病共存定义为累及≥2个不同ICD-10器官系统后，衰弱组新发疾病→多病共存HR升至1.77；将阈值提高至≥3种疾病时，HR进一步增至1.98。滞后敏感性分析排除前2年事件后结果基本不变，健康→新发疾病HR为1.79，新发疾病→多病共存HR为1.74，提示反向因果关系可能性较低。
**讨论总结与研究结论**
本研究发现，基线衰弱与几乎全谱系慢性病发病风险显著相关，并导致12年内失去2.72年无多病共生存活时间；多状态模型揭示了衰弱在疾病发生与积累阶段具有强预测作用，但在患病后死亡阶段的关联明显减弱；PAF分析则表明干预衰弱前期可获得最大人群预防收益。值得注意的是，相对风险最高的疾病（如慢性疲劳综合征、多发性硬化）与绝对生存损失最大的疾病（如疼痛状况、高血压）不一致，提示公共卫生策略需同时兼顾高相对风险疾病的精准预防和高绝对负担人群的群体干预。衰弱与多种疾病的广泛关联可能源于其作为加速生物学衰老整合表型的本质，慢性炎症、线粒体功能障碍和神经内分泌失调共同构成跨系统致病基础。多状态模型中衰弱对早期转换的强关联与对晚期死亡转换的弱关联，表明衰弱的预后价值主要体现在疾病起始和积累阶段，而非已确诊疾病后的死亡阶段，这为将衰弱干预窗口指向疾病发生前提供了重要依据。性别、年龄和BMI分层分析揭示的异质性，以及四种多病共存表型的识别，为分层管理和个体化干预提供了数据驱动的框架。研究优势包括大规模前瞻性队列、超过十年的随访、多状态模型超越传统单终点分析、RMST将相对风险转化为绝对生存损失，以及多项敏感性分析验证结果稳健性。局限性方面，UK Biobank存在健康志愿者偏倚，衰弱仅在基线单次评估，且医院住院编码可能低估仅在初级保健中管理的疾病。综合来看，基线衰弱与广谱慢性病发生和多病共存加速累积呈前瞻性关联，导致无病健康寿命显著缩短。四种稳定的多病共存表型为分层临床干预提供了分类框架。在中年人群中重点针对衰弱前期进行系统性筛查和早期干预，可能成为延缓慢性病发生与多病共存进展的有效策略。
