《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Gut microbiome-targeted bile acid metabolomics integration reveals dietary cordycepin alleviates NAFLD in diabetic mice by enriching
Clostridia and affecting the PXR/Sult2a1/CA7S
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•膳食虫草素可改善糖稳态、血脂谱和肝脏健康。•虫草素可重塑共病小鼠的肠道菌群和胆汁酸代谢。•虫草素富集了肠道中梭杆菌纲的相对丰度。•虫草素显著增加CA7S，诱导GLP-1的产生。•虫草素通过PXR/Sult2a1通路促进CA7S合成。引言2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝
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膳食虫草素可改善糖稳态、血脂谱和肝脏健康。
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虫草素可重塑共病小鼠的肠道菌群和胆汁酸代谢。
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虫草素富集了肠道中梭杆菌纲的相对丰度。
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虫草素显著增加CA7S，诱导GLP-1的产生。
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虫草素通过PXR/Sult2a1通路促进CA7S合成。
引言
2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是两种相互关联的代谢性疾病，二者之间存在复杂的双向关联 [1,2]。T2DM是NAFLD的主要危险因素，而NAFLD患者常表现为肝脂肪变性，这反过来降低了肝细胞的胰岛素敏感性，并促进T2DM的进展 [[3], [4], [5]]。Targher等人报告称，全球约有56%的T2DM患者同时患有NAFLD [6]，突显了一个紧迫的公共卫生问题，对人类健康构成重大威胁。目前，对于经活检确诊的T2DM合并NAFLD患者的管理策略包括过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）激动剂（如吡格列酮）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）[[7], [8], [9]]。然而，使用吡格列酮或GLP-1RA注射治疗可能会伴随胃肠道不良反应、用药负担增加以及其他耐受性问题 [10]。因此，开发针对T2DM合并NAFLD的有效营养或膳食干预措施，对于改善代谢健康具有前景，并具有重要实际意义。
肠道菌群影响各种代谢性疾病的发展，包括肥胖、代谢性心脏病、T2DM、NAFLD等 [11]。通过微生物-宿主共生代谢和信号传导，肠道微生物及其代谢物作为连接营养与健康、免疫与疾病的重要桥梁，被赋予人类"第二基因组"的称号 [[12], [13], [14]]。此外，肠道菌群的调控与多个器官密切相关，由此衍生出各种"轴"的概念，如"肠-脑轴"、"肠-肾轴"和"肠-肝轴" [15]。胆汁酸是肠肝循环的重要成员，已被证明是T2DM和NAFLD的调节因子和治疗靶点 [16,17]。胆汁酸在肝脏合成并储存在胆囊中，在消化过程中释放到十二指肠。一旦进入肠道，它们被肠道菌群代谢，产生大量多样的次级胆汁酸 [18]，这些次级胆汁酸反过来在塑造微生物群的组成和代谢活性中发挥关键作用。这种相互作用突显了肠道菌群与胆汁酸代谢之间的复杂关系。在这些微生物衍生代谢物中，次级胆汁酸胆酸-7-硫酸（CA7S，一种硫酸化衍生物）已成为代谢调节的关键角色。目前，由Sheu EG博士团队（2021–2025；项目编号：5R01DK126855-03，Brigham and Women's Hospital）正在研究CA7S，已知其能调节多种生理功能，并被认为与糖尿病和肥胖等代谢性疾病有关 [19]。作为一种肠道限制性TGR5激动剂 [20]，CA7S激活在肠道、胰腺及其他组织中表达的TGR5受体，引发下游反应，包括钙离子通量增加和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌增强。GLP-1是一种关键肠道激素，能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并对食欲和体重控制产生有益作用 [19]。通过这些机制，CA7S在改善糖耐量和发挥降脂作用方面显示出前景。
虫草素（3′-脱氧腺苷）是一种从食物中提取的核苷，最早于1950年由Cunningham从食用真菌北冬虫夏草中分离得到 [21]，现已作为功能性食品的生物活性成分受到关注。负责虫草素合成的基因已在北冬虫夏草和九州虫草中被鉴定，但在冬虫夏草中缺失 [22,23]。虫草素表现出多种药理学活性，包括抗炎、抗肿瘤和抗病毒作用 [[24], [25], [26]]。近期的研究进一步揭示了其在代谢调节方面的潜力，证明虫草素可通过调节肠道菌群及其相关代谢物来改善肥胖和2型糖尿病 [27,28]，还能减轻代谢应激小鼠的肝脂肪变性和肝损伤 [29]。尽管这些研究结果令人振奋，但迄今为止尚无任何研究探讨过虫草素干预在T2DM合并NAFLD背景下的效果。在本研究中，我们用虫草素（COR）和北冬虫夏草水提物（CWE）处理共病小鼠，后者仅含微量虫草素。从肠-肝轴的角度，我们观察到两种干预均产生了有益效果，尽管通过不同的机制。值得注意的是，我们的研究首次发现虫草素能调节胆汁酸代谢，特别是对次级胆汁酸CA7S水平的影响尤为显著。值得注意的是，CA7S水平在袖状胃切除术后的患者中升高，提示CA7S可能作为一种内源性代谢调节因子，介导该手术干预的代谢益处 [20]。此外，某些胆汁酸类似物和法尼醇X受体（FXR）激动剂被发现可通过调节肝脏磺基转移酶的活性间接影响CA7S的产生 [30]。然而，目前尚无研究报告食物来源的核苷能特异性上调CA7S水平；因此，我们的发现为天然食品成分如何通过调节肠道菌群-胆汁酸轴改善代谢提供了新的视角。同时，基于这些发现，我们阐明了虫草素生理活性背后的潜在机制，为其作为改善代谢紊乱的膳食生物活性成分的进一步应用提供了有价值的见解。
各节摘要
微生物与材料
本研究使用了JY20菌株，即实验室保存的北冬虫夏草培养菌株。STZ（HPLC≥98%）（北京索莱宝科技有限公司；货号：S8050），盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，上海，中国；货号：H20023371），虫草素（HPLC≥98%）（上海源叶生物科技有限公司；货号：?B20196）。高果糖高脂饲料（北京消食优泰生物科技有限公司）。总胆固醇
膳食虫草素（COR）和北冬虫夏草水提物（CWE）减轻共病小鼠的高血糖、肝脂肪变性和纤维化
在本研究中，我们通过饮食和药物干预成功建立了T2DM合并NAFLD小鼠模型。HLF组小鼠表现出显著的高血糖反应，空腹血糖（FBG）水平达到33.3 mmol/L（P <0.01）。相反，COR和CWE干预使FBG显著降低（P <0.01）（图1a）。肝脏组织的组织病理学分析显示，HLF小鼠肝索排列紊乱，肿胀
讨论
虫草素（3′-脱氧腺苷）是从食用真菌虫草属中提取的关键生物活性化合物 [21]，传统上被认为具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节和抗炎特性 [46]。近期的研究也支持其在2型糖尿病小鼠中对糖和脂质代谢的有益作用 [27]。鉴于2型糖尿病（T2DM）与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）之间复杂的双向关系 [2]，患者
结论
我们的研究发现表明，膳食虫草素在T2DM合并NAFLD的雄性KM小鼠中发挥了多种有益作用，包括降血糖、降血脂、保护肝脏、抗炎和抗氧化。在机制方面，本研究证明虫草素通过双重机制改善共病小鼠的代谢谱：(1) 重塑肠道菌群，特别是富集与胆汁酸代谢密切相关的梭杆菌纲，以及
CRediT作者贡献声明
Ying Meng和Menqian Dun：方法学、调查研究、正式分析、原稿撰写、数据管理。Xinyuan Liu、Weibo Chen、Zhongming Zhang和Shengyu Lu：方法学、验证。Guoying Zhang：概念构思、获取资金。Jianya Ling：概念构思、获取资金、监督、项目管理、撰写-审阅和编辑。
伦理批准
本文中使用的所有程序均符合《赫尔辛基宣言》中阐述的原则，并获得了山东大学伦理委员会的批准。
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Ying Meng：原稿撰写、方法学、调查研究、正式分析、数据管理。Mengqian Dun：原稿撰写、方法学、调查研究、正式分析、数据管理。Xinyuan Liu：验证、方法学。Weibo Chen：验证、方法学。Zhongming Zhang：验证、方法学。Shengyu Lu：验证、方法学。Guoying Zhang：获取资金、概念构思。Jianya Ling：审阅与编辑撰写、监督、项目管理、获取资金
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性财务利益或人际关系。
致谢
本研究得到中国山东省自然科学基金（ZR2023MC099、ZR2024LMB015、ZR2025MS1321）的资助。作者还感谢中国青岛市科技惠民项目（24-1-8-smjk-20-nsh）和山东省重点研发计划（2022TZXD0033）的资金支持。
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