综述：机器学习时代的T细胞受体结构分析

《Immunological Reviews》：Structural T-Cell Receptor Analysis in the Age of Machine Learning

　　

高精度蛋白质结构预测深度学习模型的发展已经改变了T细胞受体（T-cell receptor, TCR）结构数据的格局，这些数据现在可以在组库规模（repertoire scale）上获取。研究人员对结构TCR免疫信息学（structural TCR immunoinformatics）这一不断发展的领域提供了展望，总结了TCR结构生物学的核心原理，并重点介绍了现有资源和工具。研究人员概述了TCR结构预测的计算方法，并讨论了当前工具面临的突出挑战以及解决这些挑战的潜在途径。研究人员进一步阐述了预测TCR结构可用性所推动的研究，探讨了TCR结构预测在计算推断TCR特异性（TCR specificity）方面的效用，并总结了邻近的抗体研究领域中出现的机会。最后，研究人员对深度学习研究的进展提供了前瞻性展望，这些进展近期已使TCR及TCR样结合物的计算设计成为可能。

1 Introduction
T细胞受体（T-cell receptor, TCR）介导肽-主要组织相容性复合体（peptide-major histocompatibility complex, pMHC）识别，是适应性免疫的关键。现有TCR特异性数据主要来自文库筛选，但数据量远低于潜在多样性，序列学习方法难以泛化到未见抗原。近年来，深度学习结构预测的进展使基于结构的TCR免疫信息学成为热点，本文综述了该领域的资源、预测方法、特异性推断及设计前景。

1.1 T-Cell Receptors and the Foundations of Their Diversity
TCR多为αβ异二聚体，由TRA和TRB位点的V(D)J重组产生，配对多样性估计超过10¹⁵。TCR结构类似抗体Fab，包含六个互补决定区（complementarity-determining region, CDR），其中CDR3多样性最高。MHC分子通过锚定残基结合肽，T细胞在胸腺经历阳性和阴性选择，天然TCR亲和力较弱（微摩尔级），可通过工程改造用于治疗。

2 TCR Structure Resources
2.1 Experimental Structure Databases
STCRDab和TCR3d等数据库整理了PDB中的TCR结构。截至2026年7月共有781个条目，其中577个为TCR与MHC复合物。结构数据远少于序列数据，且存在明显的基因对偏倚，例如TRAV12-2与TRBV6-5配对较常见，限制了机器学习训练数据的多样性。

2.2 Software for Handling and Processing TCR Structures
研究人员开发了STCRpy，用于自动化处理、注释和特征化TCR:pMHC复合物或游离TCR。该工具基于ANARCI和IMGT编号，计算TCR相对pMHC的取向，并生成适用于pytorch-geometric的图数据结构，同时使用PLIP分析界面相互作用。

3 Insights From TCR Structure Analysis
3.1 Principles of TCR:Antigen Recognition
晶体结构显示CDR3环主要接触肽，CDR1和CDR2同时接触MHC和肽。TCR以典型的对角取向对接pMHC，取向角约为67.9°±14.2°。界面较宽，通常有5-7个肽残基被TCR掩埋，CDR3和肽残基贡献主要的结合自由能，这与TCR的交叉反应性相符。

3.2 Engagement of pMHC Antigen by TCR-Mimics Differs From TCRs
TCR模拟抗体（TCR-mimetic antibody, TCR