睡眠呼吸障碍与发作性睡病中的精神共病：来自沙特阿拉伯的一项10年回顾性研究

《Sleep Medicine: X》：Sleep-Disordered Breathing and Psychiatric Comorbidities in Narcolepsy: A 10-Year Retrospective Study from Saudi Arabia

　　

摘要

背景：发作性睡病是一种中枢性嗜睡的慢性疾病，常常未被充分识别。诊断延迟、共病睡眠呼吸障碍（SDB）以及精神共病在国际上已有充分描述，但在沙特阿拉伯仍缺乏系统研究。

方法：研究人员回顾性审查了2015年1月至2026年4月期间，在沙特阿拉伯利雅得的一家三级转诊医院——法赫德国王医疗城（KFMC）睡眠障碍中心连续就诊的所有成年发作性睡病患者。诊断依据《国际睡眠障碍分类》第三版（ICSD-3）。存在猝倒发作的患者被分类为1型发作性睡病（NT1），符合多次睡眠潜伏期试验（MSLT）标准但无猝倒者被分类为2型发作性睡病（NT2）。所有患者均接受睡眠呼吸障碍和精神疾病的评估。诊断延迟定义为患者自报症状出现至正式诊断年份之间的时间间隔。采用多变量logistic回归和线性回归分析任意睡眠呼吸障碍（any-SDB：呼吸暂停-低通气指数[AHI] ≥ 5次/小时或快速眼动相关阻塞性睡眠呼吸暂停[REM相关OSA]）及诊断延迟的预测因素；诊断延迟的线性回归基于自然对数转换后的延迟值（log[延迟+1]）以满足正态性假设。未进行脑脊液食欲素检测。

结果：共分析113例患者（65例NT1 [57.5%]和48例NT2 [42.5%]；39例女性 [34.5%]；中位年龄27岁 [IQR 20–34]）。中位体质指数（BMI）为29.0 kg/m²（IQR 24.9–34.0）。中位诊断延迟为5年（IQR 2–10；范围0–28），并随年龄增长而增加（Kruskal–Wallis H = 10.7，p = 0.030；与年龄的Pearson r = 0.43，p < 0.001）。52/113例（46.0%）存在任意SDB；46/110例（40.7%）存在REM相关OSA。在校正发作性睡病类型、BMI和Epworth嗜睡量表（ESS）后，女性性别独立降低任意SDB风险（校正优势比[aOR] 0.34，95% CI 0.13–0.88，p = 0.026），而年龄增长增加风险（aOR 1.06/年，95% CI 1.01–1.11，p = 0.023）。在对数转换诊断延迟的多变量线性模型中（校正R² = 0.119），年龄是唯一的独立预测因子（β = +0.020/年，对应延迟随年龄每年增加2.0%；95% CI +0.002至+0.038，p = 0.032）。ESS独立预测二分类延迟诊断（≥ 5年）（aOR 1.15/ESS点，95% CI 1.03–1.29，p = 0.013）。按照定义，猝倒见于全部NT1患者（100%），而全部NT2患者均无猝倒。睡眠瘫痪（61.5% vs 33.3%，p = 0.003）和入睡前/醒前幻觉（50.8% vs 16.7%，p < 0.001）在NT1中显著更常见。莫达非尼是主要的促觉醒药物（88.5%）；抗抑郁药处方集中于NT1（任意抗抑郁药 73.8% vs 22.9%，p < 0.001）。重性抑郁障碍（16.8%）和广泛性焦虑障碍（9.7%）在亚型间无显著差异。

结论：在这一沙特三级医疗中心队列中，发作性睡病伴随显著的诊断延迟，且延迟随就诊年龄增长而增加；共病睡眠呼吸障碍患病率较高，其中女性性别和较年轻年龄是SDB风险较低的独立预测因素。该数据集支持加强对成年慢性日间过度嗜睡患者进行早期MSLT检测的倡导，以及在发作性睡病诊断时对精神共病进行系统性筛查。

论文解读：沙特阿拉伯发作性睡病的睡眠呼吸障碍与精神共病——一项为期10年的回顾性队列研究

一、研究背景与科学问题

发作性睡病是一种慢性中枢性嗜睡疾病，其核心特征包括日间过度嗜睡（EDS）、猝倒、入睡前或醒前幻觉、睡眠瘫痪以及夜间睡眠破碎。尽管全球患病率估计为每10万人中25至50例，该疾病在不同地区存在显著差异，但临床上始终面临识别不足的困境，尤其在睡眠医学资源有限的环境中更为突出。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是全世界最常见的睡眠障碍，在成人中的患病率约为9%至38%，且以男性为主。由于EDS同时是OSA和发作性睡病的核心症状，两者在临床上常被混淆，发作性睡病患者可能先被按疑似OSA进行管理，而后才获得正确诊断。

沙特阿拉伯此前的数据表明，发作性睡病的诊断延迟均值达8.4年，且仅有6.4%转诊至三级睡眠中心的患者携带正确诊断。在沙特开展的研究中，Dhafer等人报告发作性睡病患者中OSA患病率为55.8%，REM相关OSA（REM-OSA）为26.4%。然而，在该国尚无将人口学特征、症状谱、睡眠结构、睡眠呼吸障碍、精神共病及药物治疗管理整合于单一发作性睡病队列中的综合性研究。开展此类整合性研究对于制定本地临床指南、加速准确诊断以及优化治疗策略至关重要。

二、研究设计与主要结论

研究人员在沙特阿拉伯利雅得法赫德国王医疗城（KFMC）睡眠障碍中心开展了一项回顾性、单中心观察性队列研究，研究时间窗为2015年1月至2026年4月。共计纳入113例依据《国际睡眠障碍分类》第三版（ICSD-3）确诊的发作性睡病成人患者，其中1型发作性睡病（NT1）65例（57.5%），2型发作性睡病（NT2）48例（42.5%）。研究的主要结论包括：中位诊断延迟为5年且随就诊年龄增长而增加；睡眠呼吸障碍总体患病率为46.0%，其中REM-OSA占40.7%；女性性别和较年轻年龄是SDB风险较低的独立预测因素；精神共病中重性抑郁障碍（MDD）占16.8%，广泛性焦虑障碍（GAD）占9.7%，两型发作性睡病间无显著差异；药物治疗以莫达非尼和抗抑郁药为主，新型发作性睡病特异性药物未在本地处方中应用。

三、主要关键技术方法

本研究采用的关键技术方法包括：（1）基于ICSD-3标准进行诊断分类，存在猝倒者归类为NT1，符合MSLT标准但无猝倒者归类为NT2；（2）所有患者均接受标准实验室整夜多导睡眠监测（PSG）及同日多次睡眠潜伏期试验（MSLT）；（3）使用Epworth嗜睡量表（ESS）评估主观嗜睡程度；（4）通过多变量logistic回归和线性回归分析SDB及诊断延迟的独立预测因素，诊断延迟分析采用自然对数转换以满足残差正态性假设。样本来源于KFMC睡眠障碍中心连续就诊的成人患者队列，采用电子病历系统（EMR）和PSG数据库进行病例识别，并经睡眠医学顾问医师判读确认。

四、研究结果

（一）患者队列与基线特征
113例患者中，NT1占57.5%，NT2占42.5%；女性占34.5%；中位年龄27岁（IQR 20–34）；中位BMI为29.0 kg/m²（IQR 24.9–34.0）；中位ESS评分为17（IQR 14–20）。NT1与NT2在年龄、性别分布、BMI、ESS、AHI、REM-AHI、睡眠效率、诊断延迟、睡眠呼吸障碍及精神共病方面均无显著差异。REM侵入症状（猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉）在NT1中显著更常见：睡眠瘫痪为62.5%对33.3%（p = 0.002），幻觉为50.8%对16.7%（p < 0.001）。

（二）睡眠结构与睡眠呼吸障碍
睡眠结构可用数据限于睡眠效率、AHI和REM-AHI。总体上，中位睡眠效率保持于85%（IQR 78–91%）。任意SDB见于52/113例（46.0%），其中符合诊断性OSA（AHI ≥ 5次/小时）标准者为38.9%（44/113），符合REM-OSA标准者为40.7%（46/110）。NT1与NT2的任意SDB（46.2%对45.8%，p = 0.973）、OSA（40.0%对37.5%，p = 0.788）和REM-OSA（43.1%对37.5%，p = 0.551）发生率几乎相同。多变量logistic回归分析（n = 99）显示，校正发作性睡病类型、BMI、年龄和ESS后，女性性别独立降低任意SDB风险（校正优势比[aOR] 0.34，95% CI 0.13–0.86，p = 0.023），年龄增长独立增加风险（aOR 1.05/年，95% CI 1.00–1.11，p = 0.037）。发作性睡病类型、BMI和ESS均无独立关联。按年龄分层分析显示，任意SDB患病率从≤ 20岁组的37.9%递增至41–50岁组的66.7%（logistic回归OR 1.06/年，p = 0.007）。男性在三种SDB定义下的患病率均显著高于女性（OSA 50.0%对17.9%，p = 0.001；REM-OSA 50.0%对23.1%，p = 0.006；任意SDB 55.4%对28.2%，p = 0.006）。

（三）诊断延迟及其预测因素
90/113例（79.6%）患者的诊断延迟可计算，23例因症状起始年份记忆困难或数据缺失而无法计算。中位诊断延迟为5年（IQR 2–10，范围0–28），均值±标准差为6.6 ± 5.7年。延迟随年龄分层单调递增：≤ 20岁组为3.8 ± 2.4年，21–30岁组为5.8 ± 4.1年，31–40岁组为8.0 ± 6.1年，41–50岁组为12.2 ± 9.5年（Kruskal–Wallis H = 10.74，p = 0.030）。年龄是对数转换延迟多变量线性模型（n = 85；校正R² = 0.119）中唯一的独立预测因子（β = +0.020/年，对应延迟每年增加2.0%；95% CI +0.002至+0.038，p = 0.032），ESS呈边缘性效应（β = +0.031/点，p = 0.080）。当延迟按中位数二分类（≥ 5年对< 5年）后，ESS是延迟诊断的独立危险因素（aOR 1.15/点，95% CI 1.03–1.29，p = 0.013）；年龄（aOR 1.05，p = 0.099）和NT1（aOR 0.40，p = 0.093）接近但未达统计学显著性。探索性分析表明，存在猝倒、睡眠瘫痪、幻觉或夜间睡眠破碎的患者在诊断延迟方面与无这些症状者无显著差异，提示即使典型的NT1表现也可能多年未被识别。

（四）精神共病
MDD见于19例（16.8%），GAD见于11例（9.7%），失眠障碍见于11例（9.7%），不宁腿综合征见于1例（0.9%）。各精神疾病在NT1与NT2间均无显著差异（MDD 15.4%对18.8%，p = 0.636；GAD 7.7%对12.5%，p = 0.524）。伴有MDD的患者诊断延迟有延长趋势但未达统计学显著性（中位数7.0年对4.0年，Mann–Whitney p = 0.128）。

（五）药物治疗管理
莫达非尼为两个亚型中最主要的促觉醒药物（NT1 92.3%，NT2 83.3%，p = 0.139），哌甲酯使用率分别为12.3%和20.8%（p = 0.221）。抗猝倒及抗抑郁药处方显著集中于NT1：任意抗抑郁药73.8%对22.9%（p < 0.001），文拉法辛40.0%对6.2%（p < 0.001），氟西汀18.5%对4.2%（p = 0.023），氯米帕明10.8%对0.0%（p = 0.020）。亚组分析显示，NT1中氟西汀的使用主要与猝倒和REM侵入症状相关而非精神共病：接受氟西汀的12例NT1患者中有8例并无MDD或GAD记录。羟丁酸钠、匹托利生和索利安非托因不受当地医疗机构及沙特阿拉伯国家处方集收录而未被使用。

五、讨论与结论

研究发现，本队列的中位诊断延迟5年（均值6.6年）短于美国队列报告的10.5年、欧洲多中心研究的9.7年、国际调查的8.2年以及沙特此前的报道（> 8年），这可能与KFMC作为国家级最大的三级睡眠转诊中心、近年来专业学会和卫生部推动的公众认知提升、队列偏年轻化以及国家转诊路径的集中化效应有关。然而，5年的延迟仍然过长且与可预防的学业、职业和心理社会损害累积相关。ESS独立预测延迟诊断这一看似反直觉的发现，提示高嗜睡评分可能被错误归因于OSA、抑郁或生活方式因素。睡眠呼吸障碍方面的发现强调了在成年男性发作性睡病患者中设置较低的PSG检查阈值的重要性。

研究结论指出：在沙特三级医疗中心的发作性睡病队列中，就诊年龄是诊断延迟的主要决定因素；睡眠呼吸障碍患病率较高且与男性性别和年龄增长独立相关；药物治疗以莫达非尼和SNRI/SSRI类抗抑郁药为主，缺少新型发作性睡病特异性药物。研究人员呼吁加强对成人和中年慢性EDS患者的识别路径，尤其是那些被归因于OSA、抑郁或生活方式因素的患者，并建议扩大羟丁酸钠、匹托利生和索利安非托等药物的可及性。